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1第29章作用于血液及造血器官的药物包括抗凝血药、抗血小板药、纤维蛋白溶解药、促凝血药、抗贫血药、造血生长因子药及血容量扩充药。第一节抗凝血药生理情况下，血液在血管中正常运行，不凝固，有抗凝系统；损伤出血可止血，有促凝血系统。当血管壁损伤（内、外源性），激活凝血因子，导致血液成分改变，形成血栓。血栓是多种疾病的病因或并发症，如动脉粥样硬化、冠心病、脑血管病；血液的淤积、凝血酶系统障碍、血小板的粘附等容易导致静脉血栓的形成。凝血是非常复杂的生化连锁反应，有十几个凝血因子。血小板、Ca++、因子Ⅹa、Ⅱa等是凝血的重要因子。抗凝血药通过影响这些重要因子治疗血栓栓塞性疾病。肝素（heparin）最早肝脏中发现，猪小肠粘膜、牛肺中提取。化学结构为粘多糖硫酸酯，分子量大（5000-30000），有大量硫酸根，大量阴电荷，呈强酸性。口服无效（不易跨膜转运）；不肌注（血肿）可静脉；皮下给药作用：抗凝血（体内、外）特点：迅速（静脉立即作用）；强大（灭活多种凝血因子）。机理：血浆中凝血酶抑制物—抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ),与凝血酶等形成复合物，灭活凝血酶（Ⅱa）及Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa等凝血因子。2肝素+ATⅢ→复合物，加速（千倍）灭活作用。应用1.防治血栓栓塞性疾病防止血栓的形成、扩大，无溶血栓作用。用于防治脑血栓、肺血栓、静脉血栓、心肌梗死（范围大，高凝状态）2．弥漫性血管内凝血早期使用抗凝，可避免消耗凝血因子，致继发出血；后期低凝）不用。3．体外循环、血液透析、心导管操作等。不良反应1.自发性出血预防:监测“部分凝血活素时间“，是正常值1.5-2.5倍.对抗:鱼精蛋白（低分子、强碱性）与酸性肝素形成复合物。1mg中和肝素100u.2.过敏（偶见）：药热、哮喘、寻麻疹。3．长期使用可逆性脱发、骨质疏松。禁忌：出血性疾病、孕妇（死胎），肝、肾功能不全。低分子量肝素(lowmolecular-weightheparins,LMWHs)药物：依诺肝素、替地肝素特点：（1）抗因子XaIIa不必检测抗凝活性。（2）分子量小，与血小板因子4亲和力低较少引起血小板减少，作用强出血危险少（3）半衰期长，皮下注射200-300分钟，为肝素的2-4倍。3应用：防止手术静脉血栓，急性心梗，不稳定心绞痛，血透等。香豆素类（口服抗凝药）常用药物：双香豆素、华法林（苄丙酮香豆素，常用）、醋硝香豆素（新抗凝）。作用：药理作用相同，强弱不一。口服有效，体外无效。特点：作用慢而持久。8-12h作用，1-3天高峰，持续2-5天。机理：为维生素K（VK）拮抗药。凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成，需VK反复利用，药物对抗VK，不能合成有活性的凝血因子。对已合成的无效，故起效慢；停药后合成足够的凝血因子需时间，故作用持久。应用：相似肝素。用于心肌梗死、风心病、心瓣膜手术等，防止血栓形成、扩大。急症合用肝素，1-3天后停肝素，口服维持。不良反应：自发性出血（5%）预防：监测凝血酶原时间，是正常2倍对抗：大量VK，必要时输血。第二节抗血小板药血小板可被多种生物因子，如ADP、凝血酶、AD、5-HT、PG、血小板活化因子等激活。发生与血管壁胶原粘附，释放ADP,导致聚集，促进血栓形成。血小板还合成、释放花生四烯酸，参与形成血栓素（TXA2），促进形成血栓。血小板激活后释放多种因子，参与动脉粥样硬化、心肌梗死、心4绞痛等病理过程。乙酰水杨酸（阿司匹林）150-75mg抑制环加氧酶（与酶的活性部分丝氨酸结合）。在血小板:对酶不可逆性抑制（需生成新的血小板）TXA2生成↓，抗血小板聚集。在血管内皮：前列环素（TXA2对抗物）↓，但对酶的抑制，可恢复。2抗炎作用：白介素-2（6）生成↓、干扰素细胞因子↓，抑制巨噬细胞、白细胞功能，抑制成纤维细胞活化及内皮增生等。应用：防治血栓栓塞性疾病：急性心肌梗死、不稳定性心绞痛、一过性脑缺血（复发率↓再梗死率↓死亡率↓）。双嘧达莫（潘生丁）作用：cAMP↑（1）抑制磷酸二酯酶，使cAMP破坏↓（2）抑制腺苷摄取→激活AC，使cAMP生成↑，抗血小板粘附、聚集，作用弱。应用：防止血栓形成，常与华法林合用。前列环素（PGI2）激活AC,cAMP↑,抗血小板聚集；扩张血管；抑制血栓形成。应用：急性心肌梗死、外周闭塞性血管病。需静脉滴注（t1/22-3min）.噻氯匹啶作用：抑制多种活化因子（ADP、胶原、血小板活化因子、凝血酶等），抗血小板聚集。5特点：作用强，口服有效，1-2天作用，3-5天高峰。应用：预防心肌梗死复发、一过性脑缺血、中风、不稳定心绞痛等。不良反应：抑制骨髓（1%）、各种血细胞减少，主要用于不宜用阿司匹林病人。第三节纤维蛋白溶解药（溶栓药）促进纤溶酶原→纤溶酶，溶解血栓。对陈旧性血栓无效，无特异性易致出血。链激酶（溶栓酶，streptokinase,SK）来源：β-溶血性链球菌培养液中蛋白质。抗体：链球菌感染，产生溶栓酶抗体（先导量—中和抗体；治疗量）。作用：SK+纤溶酶原→复合物↓纤溶酶原——纤溶酶→溶解血栓，对陈旧血栓无效（血栓6h）。应用：急性血栓病（肺栓塞、静脉血栓、心肌梗死）不良反应：1.诱发出血对抗：抗纤溶酶药,严重者输血。2.少数过敏(高热、休克)，抗过敏药对抗。尿激酶（urokinase,UK）来源：肾细胞合成，人尿中提取。应用：作用、用途与链激酶相同，无抗原性，用于链激酶过敏者。组织纤溶酶原激活物（t-PA）由血管内皮产生，可用DNA重组技术制备选择性作用于血栓，纤6溶酶原→纤溶酶，溶解血栓。对循环中纤溶酶原作用弱，相差数百倍。应用：急性心肌梗死（静滴），过量出血。阿尼普酶（茴酰化纤溶酶原-链激酶激活复合物,APSAC）作用：无血栓时作用很弱，有血栓时催化纤溶酶原→纤溶酶，溶栓。应用：急性心肌梗死（可大剂量静注，作用强），含链激酶，具抗原性。第四节促凝血药维生素K(VitaminK)K1重要来源于植物（苜蓿草、波菜等）K2肠道细菌合成（鱼粉中提取）K3,K4人工合成，水溶性。作用：作为羟化酶的辅酶参与合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，促进凝血。缺乏维生素K，只能形成前体物质，无抗凝活性。缺乏原因：（1）吸收障碍（阻塞性黄疸、胆瘘、长期腹泻）（2）合成不足（新生儿、早产儿、广谱抗生素）(3)Vk拮抗药：香豆素类、水杨酸类。应用：缺乏维生素K的出血第五节抗贫血药贫血：血循环中Rbc、Hb低于正常。种类：缺铁性贫血—铁剂治疗巨幼红细胞性贫血—叶酸、VB12治疗再障贫血—治疗困难7铁剂血红蛋白、肌红蛋白、血红素酶等含铁，需要量：1mg/天；行经妇女2mg/天；妊娠4-5mg/天。吸收：血红素铁（血红蛋白、肌红蛋白，Fe3+）容易吸收；非血红素吸收在小肠上段，主要再十二指肠。促吸收因素：胃酸（促溶解）；还原性物质（Vc、半胱氨酸、果糖，促Fe+++→Fe++）阻碍吸收：胃酸缺乏（抗酸药等）；高钙、磷食物，鞣酸（牛奶、茶促铁沉淀）；四环素类：与铁形成络合物，不被吸收。作用：Fe+++原卟啉→血红素+珠蛋白→血红蛋白应用：缺铁性贫血（低色素小细胞贫血）儿童发育；妊娠；慢性失血（痔疮、钩虫、溃疡、月经过多）。治疗效果显著，半月改善症状，1-3月血象正常，维持2-3月巩固疗效。常用药物：硫酸亚铁常用，吸收率高，最好与Vc、稀盐酸合用。枸橼酸亚铁Fe+++,吸收率低，溶液稳定，儿科常用。右旋糖酐铁Fe+++,肌注，用于不能口服，急需纠正贫血（晚期妊娠、急性手术）。给药量克=（正常Hb值--病人Hb值）Χ0.255克不良反应：1.口服刺激胃肠道;黑便(硫化铁)2.慢性中毒血色病(过多铁沉积脏器、皮肤)83.儿童急性中毒误服1克中毒,2克致死,表现为坏死性胃肠炎.抢救:洗胃;去铁胺(结合残存铁).叶酸（folicacid）广泛存在动、植物中，肝、绿色蔬菜含量高。需要量：50-200µg/日；孕妇300-400µg/日吸收：小肠上段作用：叶酸→5甲基四氢叶酸（转运甲基给VB12）→四氢叶酸,转运一碳基团→参与DNA合成。缺乏：DNA↓，Rbc分裂增殖障碍，Rbc巨大畸形→巨幼红细胞性贫血。应用1.巨幼红细胞性贫血（合用VB12效果好），如营养不良、吸收障碍、叶酸对抗物（氨甲蝶呤、甲氧苄啶、乙胺嘧啶）叶酸对抗物抑制二氢叶酸还原酶，需用四氢叶酸。2.恶性贫血只纠正血象,神经症状无效.维生素B12(vitaminB12)动物内脏（肝）、牛奶、蛋黄含量高，植物不含B12；肠道均丛少量合成，难吸收。需要量：1-2µg/日；孕妇、哺乳期3µg/日。吸收：需胃粘膜分泌糖蛋白（内因子）的保护，免遭破坏。外因子：肝脏中B12（占总量90%）作用：作为辅酶，参与多种生化反应。1．促进四氢叶酸循环利用缺乏B12四氢叶酸利用↓，进而DNA合成↓发生巨幼红细胞性贫血。2．参与神经髓鞘脂质合成，维护神经功能95’脱氧腺苷B12甲基丙二酰辅酶A→琥珀酰辅酶A→进入三羧酸循环.缺乏B12影响神经（中枢、外周）正常发育。应用：1恶性贫血、巨幼红细胞性贫血2.神经系统疾病（神经炎、萎缩）第六节造血生长因子红细胞生成素（erythropoietin,EPO）近曲小管管周细胞生成作用：作用于红系干细胞受体，促红细胞成熟、促骨髓释放网织细胞。应用：慢性肾功不全贫血—疗效好爱滋病、肿瘤化疗贫血—有效再障、骨髓障碍贫血—基本无效（红细胞生成素已过多分泌）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）生成：血管内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞合成。产品：非格司亭(基因重组人粒细胞集落刺激因子,rhG-CSF)作用：1.推动造血干细胞由静止期→增殖期，促进中性粒细胞增殖、成熟、释放。2．增强粒细胞功能（吞噬、趋化），对其他细胞影响小。应用：肿瘤化疗、骨髓移植、骨髓抑制、爱滋病、血液病粒细胞缺乏等。白细胞↑，抗感染↑。粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）产品：沙格司亭(重组人粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子,GM-CSF）合成：T-淋巴细胞、单核细胞、成纤维细胞、10血管内皮细胞等。作用：1.与白细胞介素3共同作用于干细胞、祖细胞，刺激粒细胞、单核细胞、巨噬细胞等集落形成。2.增强中性粒细胞吞噬及细胞毒性作用.应用:中性粒细胞减少,血小板减少等.第七节血容量扩充剂为高分子化合物,提高血浆胶体渗透压,保持血容量,为血浆代替品,由于低血容量休克(无毒、无抗原性、代谢慢)。右旋糖酐为脱水葡萄糖聚合物，聚合的数目不同，分为中、低、小分子右旋糖酐。右旋糖酐70（分子量70000）分子量大，不易渗出和排泄，维持扩容12h,主要用于低血容量休克。右旋糖酐40（分子量40000）分子量较小，相对较易排泄，维持扩容短,1．用于扩容2．疏通微循环（稀释血液，血粘滞度↓）用于血栓酸塞性疾病、DIC辅助治疗。右旋糖酐10（分子量10000）分子量小，容易渗出和排泄，维持扩容3h,主要改善微循环（脑血栓、心肌梗死、心绞痛、闭塞性脉管炎等）。11渗透性利尿（防止肾衰、休克少尿）。注意事项：1．偶见过敏（药热、皮肤反应、休克），首次使用需严密观察5-10min，遇过敏需停药抢救。2．心功不全、有凝血障碍慎用。时间安排：3学时重点内容：⑴掌握肝素、铁剂、叶酸及维生素Ｂ12的作用及应用。⑵熟悉华法林、链激酶、维生素Ｋ、右旋糖酐的作用及应用。难点内容：作用于血液系统药物与凝血和抗凝血作用之间的关系。作业思考题：⑴肝素、铁剂、叶酸及维生素Ｂ12的适应症。⑵华法林、链激酶、维生素Ｋ、的适应症及应用注意事项。⑶右旋糖酐的作用及应用。