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第37章胰岛素及其他降血糖药这类药物主要治疗糖尿病（Ⅰ、Ⅱ型）。糖尿病：血糖紊乱，多饮、多食、多尿、消瘦无力。胰岛素绝对和相对不足所致。第一节胰岛素胰岛素为酸性蛋白质，有胰腺β细胞分泌。临床制品：牛、猪胰腺提取。人工合成：利用大肠杆菌经重组DNA技术。分类：短效普通胰岛素静脉立即作用2h皮下0.5~1h6~8h中效低精蛋白锌胰岛素皮下2~4h18~24h珠蛋白锌胰岛素皮下2~4h12~18h长效精蛋白锌胰岛素皮下3~6h24~36h体内过程：口服无效，注射给药，胰岛素水解酶或蛋白水解酶破坏，t1/210min可与组织结合，作用维持数小时。［作用］1．糖代谢：降血糖（正常、糖尿病人）去路多（1）加速GS的细胞内转运（2）促进GS氧化和无氧孝解（3）促进糖原合成来源少：抑制糖原的异生、分解。1．脂肪代谢：抑制分解：使FFA↓酮体↓纠正酮症酸中毒。促进合成：2．蛋白质代谢：促进氨基酸细胞内转运，促进蛋白合成，抑制分解。3．促进K+内流，细胞内K+↑［作用机制］PPPP酪氨酸激酶位点βαβα外膜内膜膜ATPADPTyrIRS-1IRS-1TyrP胰岛素作用胰岛素结合位点胰岛素IRS-1代表胰岛素受体底物－1［作用机制］Insulin与a亚基结合→β亚基磷酸化→进而激活β亚基上的TPK→胞内其他活性蛋白的连续磷酸化反应→产生降血糖等反应。［应用］1．重症糖尿病（胰岛素依赖性）2．饮食控制、口服药无效3．糖尿病应急状态：合并感染、手术、外伤、妊娠、分娩、甲亢等。4．糖尿病伴严重并发症：酮症酸中毒、高血糖高渗性昏迷不良反应1．低血糖：轻度服糖水、进食。重度（昏迷、休克），iv胰岛素2．过敏：偶见休克改用猪胰岛素。3．胰岛素耐受：急性见于合并感染、创伤等，血中抗胰岛素物质↑，短时间用数千单位；慢型产生抗胰岛素受体抗体无并发症，胰岛素200U/日。改换制剂、或高纯度胰岛素。第二节口服降血糖药口服药方便，但作用弱，起效慢，不能代替胰岛素，用于轻、中度病人。常用药有：磺酰脲类，双胍类，胰岛素增敏剂，α-葡萄糖苷酶抑制剂及餐时血糖调节药。一、磺酰脲类第1代（副作用多）甲苯磺丁脲、氯磺丙脲第2代（作用↑数十倍）格列苯脲（优降糖）、格列吡嗪第3代（使血小板粘附力↓）格列齐特（达美康）常用药物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲、格列吡嗪等。肾功能不良者能较好耐受242.7－7格列美脲较安全12－246－10格列波脲12－183－4格列吡嗪2410－14格列齐特适用于肾功能不良的糖尿病人81.5格列喹酮15－2410－16格列本脲可引起肝损害和黄疸肾功能不良者不宜应用30－6033－36氯磺丙脲代谢物可使尿蛋白测定呈假阳性6-125甲苯磺丁脲特点持续时间(h)T1/2（h）药物名称［体内过程］［药理作用及机制］1.降血糖作用对正常人及胰岛功能尚存的糖尿病人有降糖作用。机制：①即期效应主要是刺激胰岛B细胞释放胰岛素，反复用药可见B细胞增生。促进胰岛素的释放（作用于胰岛β细胞受体→阻滞K+通道，K+外流↓→膜去极→促电压依赖性钙通道开放→钙内流↑，→促胰岛素释放）②降低血清糖原水平；抑制胰高血糖素释放，提高靶细胞对胰岛素敏感性。③可增强胰岛素的作用，增加胰岛素与靶组织的结合能力。2.对水排泄的影响氯磺丙脲3.对凝血功能的影响格列齐特格列波脲使血小板粘附力↓，刺激纤溶酶原的合成。【应用】1．非胰岛素依赖性轻、重度病人：近期有效率70-80%无效：重度病人；丧失胰岛分泌功能2．尿崩症：仅氯磺丙脲能明显减少尿量。增强抗利尿激素作用，促进水重吸收。【不良反应】发生率较高1．常见胃肠反应：食欲↓恶心、呕吐、腹痛。2．低血糖：主要氯磺丙脲持续低血糖。3．过量：肝损坏，粒细胞↓。[药物相互作用]1、与如保泰松、水杨酸钠、吲哚美辛、青霉素、双香豆素等发生竞争血浆蛋白，使游离药物浓度上升而引起低血糖反应。2、氯丙嗪、糖皮质激素、噻嗪类利尿药、口服避孕药均可降低磺酰脲类药物的降血糖作用。二、双胍类甲福明（二甲双胍）；苯乙福明（苯乙双胍）作用降血糖（对正常人无效）机制①减少葡萄糖在肠道的吸收②增加肌肉组织中糖的无氧酵解，但有氧氧化并不相应增加③减少肝内糖异生，减少葡萄糖生成④促进组织对葡萄糖的摄取⑤改善胰岛素与其受体的结合和受体后机制，增强胰岛素的作用⑥拮抗胰高血糖素及其他拮抗胰岛素的物质的作用应用轻度糖尿病，丧失胰岛功能有效；适合肥胖病人（降甘油三酯、胆固醇）特点：不论胰岛功能是否丧失均有效不良反应常见：胃肠反应（食欲下降、恶心、腹部不适、腹泻等。）严重：乳酸血症（无氧酵解产物—乳酸）甚至发生酮尿。苯乙双胍不良反应发生率高达50%，甲福明少见，故较常用。时间安排：1.5学时重点内容：⑴胰岛素的降血糖作用及适应症。⑵口服降血糖药物甲苯磺丁脲、甲福明及苯乙福明的降血糖作用特点、应用、不良反应。作业思考题：口服降血糖药磺酰胺类与双胍类作用机制与应用有何不同。