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1第43章人工合成抗菌药第一节喹诺酮类抗菌药一、概述人工合成的广谱抗菌药，发展分三个阶段:第一代产品：60年代初萘啶酸：抗G-菌作用弱，毒性大，已淘汰第二代产品：70年代初砒哌酸：强于第一代，仅用尿道、肠道感染第三代产品：79年后氟喹诺酮类：口服吸收好，广谱，杀菌强与其他药无交叉耐药，不良反应少。药物：诺氟沙星、氧氟沙星（氟嗪酸）、环丙沙星（环丙氟哌酸）、司氟沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、氟洛沙星等。90年代：莫西沙星、吉米沙星已应用于临床。【构效关系】以4-喹诺酮为基本结构，在N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类。21．增强抗菌活性；2．扩大抗菌谱；3．提高药物的脂溶性；4．光敏反应；5．中枢神经系统毒性。【抗菌特点】1．抗菌谱广，杀菌。抗G-菌强：大肠、痢疾、伤寒、变形、流感杆菌，淋球菌（环丙、氧氟沙星抗绿脓有效）;抗G+菌有效：金葡菌、链球菌（环丙、氧氟沙星强）.2．新品种：抗厌氧菌（脆弱类杆菌、梭杆菌属、消化链球菌属、厌氧芽孢梭菌属）、衣原体、支原体强（司氟沙星）、结核分支杆菌、军团菌增强。【抗菌原理】（1）与DNA非配对碱基结合，抑制DNA回旋酶（切割与连接功能），阻止DNA复制（对人影响较小）。（2）抑制拓扑异构酶IV；（3）抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA复制错误及抗菌后效应等等。【耐药性】交叉耐药。常见耐药菌：金葡菌、肠球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌等。3【体内过程】1．口服吸收良好，但富含Fe2+、Ca2+、或Mg2+的食物会降低其其生物利用度。2．肺脏、肾脏、前列腺组织、尿液、胆汁、粪便、巨噬细胞和中性粒细胞中的药物含量均高于血浆。脑脊液、前列腺、骨组织中的药物浓度低于血药浓度。3．肝、肾消除均很重要。【临床应用】1．泌尿生殖道感染环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星与β-内酰类同为首选，用于单纯性淋病萘瑟菌性尿道炎或宫颈炎；环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的首选药；对敏感菌所引起的前列腺炎均有较好疗效。2．呼吸系统感染左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星与万古霉素合用，首选用于治疗耐青霉素的肺炎链球菌感染。替代大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团病。3．肠道感染与伤寒首选用于治疗志贺菌引起的急、慢性菌痢，以及鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎；对沙门菌引起的伤寒或副伤寒，首选氟喹诺酮类或头孢曲松。4由于氟喹诺酮类对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用，且其在鼻咽分泌物中浓度高，可用于鼻咽部带菌者的根除治疗。患肺囊性纤维化的儿童感染铜绿假胞菌时亦可考虑使用氟喹诺酮类。氟喹诺酮类中的环丙沙星、加替沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星可供静脉给药。【不良反应】1.胃肠道反应2.中枢神经系统毒性3.皮肤反应和光敏反应4.软骨损害【禁忌证及药物相互作用】不宜常规用于儿童、孕妇和授乳妇女，不宜用于有精神病或癫痫病病史者。喹诺酮类过敏者禁用。避免与抗酸药、含金属离子的药物服用，必须合用时，应间隔2-4小时服用。慎与茶碱类或NSAID合用。应在避免日照条件下保存和应用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司氟沙星，患者用上述药物期间亦应避免日照。二、常用氟喹诺酮类药物诺氟沙星（氟哌酸）口服吸收差，生物利用度35-45%，生殖泌尿道及胆汁药物浓度高于血浓度。【抗菌作用】抗G-菌强：包括常见菌及绿脓杆菌。抗G+菌弱：金葡菌、肺炎球菌、链球菌感染有效。5对结核、衣原体、支原体无效。【应用】主要治疗泌尿生殖道、胃肠道感染，急性淋病等，是第一个用于临床的氟喹诺酮类药物。环丙沙星（环丙氟哌酸）口服吸收较好，生物利用度近60%同类中抗菌谱最广，体外抗菌作用最强，但对厌氧菌无效，对耐氨基苷、第三代头孢菌素菌有效。氧氟沙星（氟嗪酸）口服吸收好，生物利用度近100%，尿中药物浓度居同类药之首。【抗菌作用】抗菌谱、抗G+菌优于诺氟沙星，对结核、支原体肺炎有效。【应用】治疗泌尿生殖道、胃肠道、呼吸道等感染。左氧氟沙星：为左旋体，效价是氧氟沙星（消旋体）2倍，不良反应最少（2.8%）洛美沙星特点：1．对G-菌的抗菌活性与诺氟沙星、氧氟沙星相近；2．对MRSA、表皮葡萄球菌、链球菌、肠球菌的抗菌活性与氧氟沙星相同；3．对多数厌氧菌的抗菌活性低于氧氟沙星；4．对小鼠皮肤具有光致癌作用。6氟罗沙星特点：1．广谱、高效、长效；2．用于治疗敏感菌所致的呼吸系统、泌尿生殖系统、妇科、外科的感染性疾病或二次感染。司氟沙星（司帕沙星）抗G-菌：相似环丙沙星。抗G+菌：是环丙沙星2-4倍。对厌氧菌、衣原体、支原体强。近年报道有严重光敏反应，慎用。莫西沙星特点：1．利用度高，半衰期长；2．对大多数革兰阳性菌和阴性菌、厌氧菌、结核分枝杆菌、衣原体和支原体具有较强的抗菌活性。对肺炎链球菌的抗菌活性是环丙沙星的5-17倍，对金葡菌和厌氧菌是17倍，对衣原体和支原体是67-126倍。对肺炎链球菌和金葡菌的抗菌活性甚至超过司氟沙星；3．用于上述细菌所致的急、慢性支气管和上呼吸道感染，也可用于泌尿生殖袭用和皮肤软组织感染等；4．不良反应少。7第二节磺胺类抗生素一、概述是第一个用于临床的抗菌药。35-40年：治疗细菌性感染最有效的药物40-60年：抗生素用于临床，磺胺退居次要地位60年-至今：发明了磺胺增效药，磺胺的使用有所恢复。【化学结构及分类】HHNSO2NR2R1游离氨基磺酰胺基磺胺类分为三大类，包括用于全身性感染的肠道易吸收类、用于肠道感染的肠道难吸收类如柳氮磺吡啶以及外用类如磺胺米隆和磺胺嘧啶银。其中肠道易吸收又根据药物消除t1/2的长短，进一步分为短效类如磺胺异恶唑和磺胺二甲嘧啶，中效类如磺胺嘧啶和磺胺甲恶唑，以及长效类如磺胺多锌和磺胺间甲氧嘧啶。短效磺胺药因每日需多次用药，不良反应较多，应少用或不用。长效磺胺药中的磺胺多锌因抗菌活性弱，过敏反应多，细菌容易产生耐药而不单独使用，目前主要与乙胺嘧啶合用，治疗对氯喹耐药的恶性疟疾。【抗菌谱】81．G+菌：链球菌、肺炎球菌高度敏感，葡萄球菌中度敏感。2．G-菌：脑膜炎球菌、大肠、痢疾、变形、肺炎、鼠疫、伤寒杆菌。3．对疟原虫、沙眼衣原体也有效。【抗菌原理】二氢蝶啶+谷氨酸———→二氢叶酸———→四氢叶酸PABAFH2合成酶FH2还原酶↑（-）↑（-）磺胺TMP砜类乙胺嘧啶、甲氨蝶啶四氢叶酸为一碳转移酶的辅酶参与核酸（嘧啶核苷酸和嘌呤）合成，磺胺类抑制二氢叶酸合成酶从而抑制细菌核酸合成。PABA与FH2合成酶的亲活力强数千倍以上，故使用磺胺药应首剂加倍。脓液或坏死组织中含有大量的PABA，局麻药普鲁卡因在体内也能水解产生PABA—→药效减弱。【耐药性】有交叉耐药性。【不良反应及禁忌症】1．泌尿系统损害：SD、SMZ常见，药物尿中浓度高，溶解度小，析出结晶。9预防：同服NaHCO3（碱化尿液）；大量饮水。2、制造血：偶见再障、血小板↓、粒细胞↓3、过敏反应有交叉过敏反应。4．神经系统反应头痛、头晕、乏力、委靡、失眠—→用药期间不应从事高空作业和驾驶。5．消化道反应。【药物间的相互作用】与磺酰脲类降血糖药、香豆素类抗凝剂或甲氨蝶呤应慎重。二、常用磺胺类药物1.用于全身感染的磺胺药磺胺嘧啶（SD）中效，t1/210-13h，血浆蛋白结合率低，脑脊液浓度高（血浓度的40-80%），碱性尿中易结晶。应用：流脑首选，也用于呼吸道、泌尿道感染。磺胺甲恶唑（SMZ，新诺明）中效，t1/210-12h，与TMP组成复方新诺明。应用：治疗泌尿道感染、呼吸道感染、伤寒、副伤寒、菌痢等。磺胺异恶唑(SIZ)短效，t1/26h，尿中浓度高，不易结晶。应用：用于泌尿道感染。10长效类磺胺：容易过敏很少使用。2.用于肠道感染的磺胺药柳氮磺吡啶（SASP）：口服吸收少，肠道浓度高，治疗肠道感染，如肠炎等。3.外用磺胺药甲磺米隆（SML）：对绿脓杆菌有效，用于烧伤、伤口感染。磺胺嘧啶银（SD-Ag）：SD抗菌，Ag收敛作用，对绿脓、大肠杆菌有效，用于烧伤、伤口感染。磺胺醋酰钠（SA）：眼科治疗结膜炎、砂眼。第三节其他合成类抗菌药甲氧苄啶（TMP、磺胺增效剂）t1/210-12h，与SMZ组成复方新诺明，用于呼吸道、泌尿道、菌痢、伤寒等治疗。⑴抗菌作用相似磺胺，单用易产生耐药性；⑵抑制二氢叶酸还原酶，合用磺胺双重阻断细菌叶酸代谢，抗菌增效数十倍，变抑菌为杀菌作用；⑶两药合用可减少耐药性的产生，且抗菌谱扩大。硝基呋喃类药广谱抗菌药，对常见G+、G-菌有效，抗绿脓、变形杆菌弱。主要用于泌尿道感染。11呋喃妥因（呋喃坦啶）口服吸收迅速，代谢快，t1/20.5h，肾脏排泄，不适于全身感染，治疗尿路感染。不良反应：大剂量引起周围神经炎。呋喃唑酮（痢特灵）口服吸收少，肠内浓度高，治疗肠炎、菌痢；抗幽门螺旋菌治疗消化性溃疡。