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2019/9/201GMP规范知识培训教材（原料药综合知识主管专业版）2019/9/202介绍1.了解GMP，领会GMP，使日常工作符合cGMP。2.什么是GMP？3.为什么要实行GMP？4.如何做GMP？即GMP要做什么？2019/9/203目的：1.对GMP应用进行系统回顾;2.本部门相关方面的知识加深了解;3.在本部门或部门的岗位专题培训中承担职责2019/9/204词汇SOP——标准操作规程QA——质量保证(企业用户在产品质量方面提供的担保，保证用户购得的产品在寿命期内质量可靠)；QC——质量控制(指微生物学、物理学和化学检定等)FDA——食品药品管理局,FoodandDrugAdministrationWHO——世界卫生组织，theWorldHealthOrganizationICH——人用药物注册技术国际协调会议Q7a——（原料药的优良制造规范指南）就代表GMP方面唯一的一项----药物活性成分（通常指原料药）的GMPNDA——新药申请ANDA——简化新药申请DMF——药品主文件2019/9/205词汇GLP-----药品非临床研究质量管理规范GSP-----药品经营质量管理规范GAP-----中药材生产质量管理规范GMP----药品生产质量管理规范GCP------药物临床试验管理规范2019/9/206议程第一部分：优良的生产实践（GMP）1、GMP的发展历程3、GMP与FDA的联系与区别第二部分：GMP的内容1、机构与人员3、物料5、验证7、生产管理9、产品销售与回收11、自检2、GMP检查内容4、GMP与ISO9000系列2、厂房与设施4、卫生6、文件管理8、质量管理10、投诉与不良反应报告2019/9/207第一部分：优良的生产实践(GMP)一．GMP发展史在国际上，GMP已成为药品生产和质量管理的基本准则，是一套系统的、科学的管理制度。实施GMP，不仅仅通过最终产品的检验来证明达到质量要求，而是在药品生产的全过程中实施科学的全面管理和严密的监控来获得预期质量。实施GMP可以防止生产过程中药品的污染、混药和错药。GMP是药品生产的一种全面质量管理制度.2019/9/208二.GMP的中心指导思想任何药品质量形成是设计和生产出来的，而不是检验出来的。因此必须强调预防为主，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证，确保药品质量。2019/9/209三、中国的GMP1982年中国医药工业公司制订《药品生产管理规范(试行本)》1985年经修改,由原国家医药管理局作为《药品生产管理规范》颁发；由中国医药工业公司等编制了《药品生产管理规范实施指南》（1985年版)，于当年12月颁发。1988年卫生部颁布《药品生产质量管理规范》，以后又进行修订，颁布了1998年修订版。2001年中国医药工业公司等颁布了修订的《药品生产管理规范实施指南》。2019/9/2010我国从1999年8月1日起开始实施药品GMP认证工作。2001年2月28日修订发布的《中华人民共和国药品管理法》。国家药品监督管理局划定GMP认证最后期限：从2004年7月1日起，未通过药品GMP认证的药品制剂和无菌原料药生产企业将一律不准进行药品生产；2002年底以前，药品生产企业小容量注射剂和菌疫苗生产必须达到GMP的有关要求；2004年6月30日前，所有药品制剂和无菌原料生产必须符合GMP的要求，通过药品GMP认证。凡未能取得认证的，将一律不准进行药品生产。四.GMP认证的期限2019/9/2011①具有国际性质的GMP。如WHO的GMP，北欧七国自由贸易联盟制定的PIC-GMP（PIC为PharmaceuticallnspectionConvention即药品生产检查互相承认公约),东南亚国家联盟的GMP等。②国家权力机构颁布的GMP。如中华人民共和国卫生部及后来的国家药品监督管理局、美国FDA、英国卫生和社会保险部、日本厚生省等政府机关制订的GMP。③工业组织制订的GMP。如美国制药工业联合会制订的，标准不低于美国政府制定的GMP，中国医药工业公司制订的GMP实施指南，甚至还包括药厂或公司自己制订的。五、GMP的分类2019/9/2012六、GMP内容GMP是药品生产质量全面管理控制的准则，它的内容可以概括为硬件、软件和施件。2019/9/2013七、GMP三大目标要素实施GMP的目标要素在于：1.将人为的差错控制在最低的限度2.防止对药品的污染3.保证高质量产品的质量管理体系。2019/9/2014八、GMP的基本原则(1)药品生产企业必须有足够的资历合格的与生产的药品相适应的技术人员承担药品生产和质量管理，并清楚地了解自己的职责；(2)操作者应进行培训，以便正确地按照规程操作；(3)应保证产品采用批准的质量标准进行生产和控制；(4)应按每批生产任务下达书面的生产指令，不能以生产计划安排来替代批生产指令；(5)所有生产加工应按批准的工艺规程进行，不能根据经验进行系统的检查,并证明能够按照质量要求和其规格标准生产药品；(6)确保生产厂房、环境、生产设备、卫生符合要求；2019/9/2015(7)符合规定要求的物料、包装容器和标签；(8)合适的贮存和运输设备；(9)全生产过程严密的有效的控制和管理；(10)应对生产加工的关键步骤和加工产生的重要变化进行验证；(11)合格的质量检验人员、设备和实验室；(12)生产中使用手工或记录仪进行生产记录，以证明已完成的所有生产步骤是安确定的规程和指令要求进行的，产品达到预期的数量和质量，任何出现的偏差都应记录和调查；GMP的基本原则2019/9/2016(14)对产品的贮存和销售中影响质量的危险应降至最低限度；(15)建立由销售和供应渠道收回任何一批产品的有效系统；(16)了解市售产品的用户意见，调查质量问题的原因，提出处理措施和防止再发生的预防措施。(17)对一个新的生产过程、生产工艺及设备和物料进行验证，通过系统的验证以证明是否可以达到预期的结果。GMP的基本原则2019/9/2017通过FDA认证的意义打开了进入美国市场及通往世界的大门2019/9/2018FDA对医药原料药的控制1.按照美国联邦法规(CodeofFederalRegulations)的要求,任何进入美国市场的药品都需要接受FDA有关法规的管制。FDA对从国外进口的制剂药或原料药不仅要求该产品的质量符合USP的标准，而且要实施对生产现场的cGMP符合性检查。2.FDA检查官是分地区的，国内各地区检查也兼国外检查官，每个FDA的管辖区都有一个原料药生产厂家的名单，一般对药物生产厂家每两年检查一次，由各辖区安排检查计划。2019/9/2019FDA检查的主要内容（1）从原料到成品包装及出厂的顺序来进行检查，对一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证(Validation)非常重视。（2）对原料药的原材料的质量控制与管理极为重视。（3）重点检查生产关键中间体的第一次反应的步骤，对于非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第一步上。（4）强调进行工艺验证的检查。（5）对生产设备清洗规程均应经过验证。（6）供出口美国的成品批量较大为好。（7）生产工艺用水等均要求更为严格。2019/9/2020FDA检查的主要内容（8）对包装容器上的标签应进行严格的控制。（9）对生产、成品及原材料管理，质量控制及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。（10）非常重视对记录的检查。（11）生产设备包括生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、水、电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等只择重点进行检查。（12）凡属于生产所用的需要定期加以校正的衡器、仪器等均应制订校正的规程及周期并应有完整的校正记录。（13）没有比化验实验室的管理更为重要的了。（14）对工艺过程控制的要求是这些过程管制的分析，操作应由称职的人员采用完整的分析仪器来进行。（15）要求原料药有一个规定的有效期。2019/9/2021GMP与ISO9000有何区别？1)GMP是国际药品生产质量管理的通用准则，ISO9000是由国际标准化组织（ISO）颁布的关于质量管理和质量保证的标准体系。2)GMP具有区域性，仅适用于药品生产行业。ISO9000质量体系是国际性的质量体系，更具广泛性。3)GMP是专用性、强制性标准，绝大多数国家或地区的GMP具有法律效力。ISO9000的实施是建立在企业自愿基础上。2019/9/2022硬件、软件和人三大要素之间的关系在GMP硬件、软件和人这三大要素中，人是主导因素，软件是人制定、执行的，硬件是靠人去设计、使用的。离开高素质的GMP人，再好的硬件和软件都不能很好地发挥作用。硬件、软件达标与否，比较容易识别，而人达标与否，就很难分辨得清。2019/9/2023第二部分：GMP内容有章可循照章办事有案可查利于追踪2019/9/2024第一章机构与人员《药品生产质量管理规范》（1998年修订）中第三章机构与人员共5条。药品GMP认证检查评定标准（试行）中机构与人员共13条，带“*”2条。2019/9/2025本章实施要点明确职责确定人员人员档案人员培训2019/9/2026建立企业组织机构1、建立企业组织机构是实施本章的基础，应建立生产和质量管理机构。2、应注意质量管理部门的特殊地位。质量管理部门必须是独立地受企业负责人（即总经理或厂长）直接领导的机构。3、企业组织机构、生产机构、质量管理机构递交的申报资料中需要。2019/9/2027明确职责1、按照组织机构和企业的实际情况来确定各级部门和人员的职责。2、按《规范》要求确定部门职责。3、在编写职责时应写明工作范畴、权力和义务。2019/9/2028确定人员1、各级人员都要符合《规范》的要求，企业应配备有足够数量、与药品生产相适应的具有专业知识、生产经验及组织能力的管理人员和技术人员。2、在《规范》中对负责生产和质量管理的企业领导人、部门负责人的专业、学历、资质、专业知识和解决生产、质量工作中实际问题的能力都有要求。3、部分技术人员需持证上岗。2019/9/2029人员档案1、人员档案包括：人事档案、健康档案、培训档案。2、人事档案包括：履历表、各种证书复印件、各项人事考核记录、合同等。3、健康档案包括：人员健康档案表、人员体检表等。4、培训档案包括：个人培训记录、考卷、上岗证等。2019/9/2030人员培训1、各级人员都需按《规范》要求进行培训和考核。2、培训计划每年度应制定一份培训计划，其中包括日期、培训内容和对象、人数、讲课人、课时、考核形式及负责部门等。培训计划必须由企业主管领导批准，颁发至有关部门实施。2019/9/2031培训实施培训形式及内容新员工培训岗位培训实操培训继续培训考核和培训档案考核的形式可以是：笔试、口试、现场操作。培训档案包括年度培训档案和个人培训档案。年度培训档案包括：培训计划、培训签到表、培训记录表、培训教材、培训成绩汇总表等。2019/9/2032需持证上岗的人员类别及证件名称化验员化验证压力容器操作员压力容器上岗证电工电工证锅炉工锅炉工上岗证2019/9/2033第二章厂房与设施1.《药品生产质量管理规范》（1998年修订）中第三章厂房与设施共23条。2.药品GMP认证检查评定标准（试行）中厂房与设施共69条。带*29条,其中与生物制品有关的为21条；与青霉素类高致敏性药品、β-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品及激素类、抗肿瘤类化学药品有关的各1条；通用的4条。2019/9/2034本章实施要点1.原则2.各区域环境参数3.厂址选择4.总平面布置5.工艺布局6.设施7.人员、物品净化*8.室内装修9.空器净化调节设施*2019/9/2035原则1、医药制剂、原料药的精制、干燥、包装工序，直接接触非无菌药品的药用包装材料、无菌医疗器械等生产均需要洁净厂房。2、医药工业洁净厂房设计应做到确保质量、安全实用和环境保护的要求。2019/9/2036各区域环境参数：1、洁净厂房应以微粒和微生物为主要控制对象，同时还应对其环境的温度、湿度、新鲜空气量、静压差、照度、噪音等参