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附件一、适用范围...........................................................................1二、概述...................................................................................1（一）适应症特点..............................................................1（二）临床治疗现状及需求..............................................2三、总体考虑...........................................................................3（一）目标人群..................................................................3（二）疗效评价..................................................................3（三）其他考虑..................................................................6四、临床药理学试验...............................................................6五、探索性临床试验...............................................................7六、确证性临床试验...............................................................8（一）用于一线治疗应答不佳或不耐受的患者...............8（二）用于替代一线治疗................................................10（三）用于缓解PBC瘙痒症状.......................................11（四）统计分析考虑........................................................12七、安全性评价.....................................................................13八、参考文献.........................................................................141一、适用范围本指导原则旨在为原发性胆汁性胆管炎（primarybiliarycholangitis，PBC）治疗药物的研发提供技术指导。本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他境内外已发布的相关指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、概述本指导原则主要讨论PBC治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考相关指导原则。（一）适应症特点原发性胆汁性胆管炎曾被称为原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），是一种以肝脏为主要靶器官的自身免疫性胆汁淤积性疾病，呈慢性进展性，主要病理2改变为肝内小叶间胆管非化脓性炎症，最终导致肝纤维化及肝硬化，发病机制尚不完全清楚。主要发病人群为中老年女性，女性患病数约为男性9倍。PBC是一种全球性疾病，文献报道年发病率为0.23～5.31/10万，患病率为1.91～40.2/10万。一项荟萃分析估算我国PBC患病率为20.5/10万。随着对PBC的认识及临床诊断水平的提高，我国PBC患病率呈上升趋势。该病的特点是血清中高滴度抗线粒体抗体（anti-mitochondrialantibodies，AMA）、胆系酶谱升高及特征性的肝脏病理变化。大多数患者进展缓慢。早期PBC患者多无明显临床症状，部分患者可逐渐出现疲劳和皮肤瘙痒等，随着疾病进展，可出现胆汁淤积以及肝硬化相关的并发症和临床表现，合并其他自身免疫性疾病者，可有相应的临床症状。（二）临床治疗现状及需求PBC的治疗目标在于延缓、阻止、逆转疾病的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症的发生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活质量等。熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）是目前全球公认的PBC一线治疗用药，具有改善患者生化指标、缓解病理改变和延缓病程进展的作用，但约40%的患者对UDCA治疗应答不佳。国外有法尼酯X受体激动剂获批用于UDCA应答不佳或不耐受的患者。3总体而言，PBC治疗领域药物选择有限，存在较大的临床需求。三、总体考虑药物临床试验的设计基于临床试验目的而定。（一）目标人群临床试验中受试者的具体选择取决于试验药物的预期临床定位。在目前UDCA是唯一一线标准治疗的情况下，PBC患者可以分为未使用UDCA的初治患者和已接受UDCA治疗的患者。其中，已接受UDCA治疗的患者包括UDCA生化应答、应答不佳和不耐受者。临床上部分患者UDCA应答不佳可能是因为UDCA使用剂量不足，因此既往UDCA的治疗剂量非常重要，研究中应预先明确。PBC患者入组临床试验应基于明确的PBC诊断，诊断标准应符合国内外临床诊疗规范。临床试验中入选人群应能够代表目标人群，除PBC特异性自身抗体（AMA/AMA-M2、抗gp120抗体或抗sp100抗体）阳性者外，还需考虑包括PBC特异性自身抗体均为阴性者，具体比例可根据临床流行病学情况合理确定。特异性自身抗体均为阴性者基线入组时必须有肝组织病理学的证据明确诊断。（二）疗效评价1.临床结局评价4临床结局终点是PBC疗效评价的硬终点。推荐包括以下事件的复合终点：出现肝硬化失代偿事件（腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病等）、肝细胞癌、肝移植或肝病相关死亡等事件。对于无肝硬化的患者，还包括进展至肝硬化。用于评价肝硬化临床结局的指标包括肝静脉压力梯度（HepaticVenousPressureGradient，HVPG）和肝功能Child-Pugh评分、终末期肝病模型（ModelforEnd-stageLiverDisease，MELD）评分的变化。PBC疾病进展缓慢，许多患者在相当长的观察时间内都没有出现相关的症状或并发症，发展到终末期肝病可能是一个数年到数十年的过程，且在药物有效的情况下会进一步延缓疾病的进展，因此较难在有限的时间跨度内研究长期临床结局。2.生化学评价在自然史和UDCA试验中证明，碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素两种生化学指标的下降与临床结局总体改善相关。其他的生化学指标包括：与肝脏炎症/损伤相关的γ-谷氨酰转移酶（GGT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）；总胆汁酸、反映胆汁酸合成率的胆汁酸前体C4（7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮）；血清免疫球蛋白M（IgM）等。3.影像学评价5磁共振弹性成像（MagneticResonanceElastography，MRE）和瞬时弹性成像（TransientElastography，TE）等无创技术可以用于评价肝纤维化改变。影像学指标由于缺乏足够疾病特异的验证数据，且受肝脏炎症、胆汁淤积、操作规范等因素影响较大，目前在临床试验中建议作为协助疗效评价的手段。4.肝组织病理学评价通过组织病理学评估疾病的分期和分级，临床常用的组织学评分系统有Ludwig、Scheuer评分等，建议经过充分评估后选择研究中拟使用的组织学评分系统。早期试验可省略组织学评估；后期临床试验中，建议开展肝组织学评估，可以选择在一定比例的受试者中进行。组织病理学评价质量受多种因素影响，包括活检方式、活检类型（粗针穿刺/楔形活检）、穿刺部位、穿刺针规格以及病理学专家评估等。为保证组织学样本的处理质量，要求严格遵循病理样本标准操作程序（SOPs）。为减少组织病理学评价的差异，病理读片应采用中心阅片，建议由两名以上肝脏病理专家进行双盲读片。肝组织病理学样本SOPs可参考相关指导原则。5.临床症状评价包括对PBC典型症状（瘙痒、疲劳等）以及生活质量的评价。临床试验设计时可根据情况选择经过验证的量表或者开发新的症状评价工具，以下列举了几种常见的症状评估量6表，但不代表这些量表均已经过验证。常见的瘙痒评估量表有：视觉模拟量表（VAS）、数值评定量表（NRS）、5-D瘙痒量表、ItchyQoL等。瘙痒影响睡眠质量，因此也可纳入睡眠评估。常见的生命质量评估量表有SF-36等。针对PBC症状评估的特定量表有PBC-40量表，其通过疲劳、瘙痒、全身症状、情绪、社会功能和认知功能6个维度评估患者生活质量，在PBC临床研究中有较广泛的应用。6.其他用于预测PBC临床结局的模型，包括UK-PBC评分、PBCGLOBE评分、梅奥风险评分等。（三）其他考虑既接受传统的临床研发设计，也接受适应性设计等新颖设计。如采用新颖设计，建议与药品监管部门事先沟通。在多区域临床试验中，应关注临床药理和临床实践方面存在的种族差异可能带来的安全性和有效性影响。强烈建议在早期阶段加入全球研发，以保证受试者能够充分代表中国人群。四、临床药理学试验通常，临床药理学试验包括人体耐受性试验、药代动力学（pharmacokinetics，PK）、药效学（pharmacodynamics，PD）和PK/PD试验等。7由于治疗PBC的药物多需较长时间给药，因此除非受药物的毒性或药理作用所禁忌，在多次给药耐受性试验中给药的时间应足够支持后期临床试验的开展。对于可能涉及到肝脏代谢或排泄的药物，在早期研发阶段通常应开展肝功能损害对药物PK的影响研究，为后续临床试验中合理的给药方案及剂量调整等提供支持。在药物的早期研发阶段，可以根据情况考虑以生化学指标等作为药效学指标，进行小样本、短疗程的PK/PD评估，全面了解药物的暴露/效应作用特点，为后续临床试验提供指导。早期研发阶段应针对药物处置过程关键环节，如：关键代谢酶或转运体的底物、诱导剂或抑制剂等，参考相关指导原则开展药物相互作用研究。基于群体PK分析也有助于描述已知或新确定相互作用的临床影响，并提供剂量调整的建议。由于女性PBC患病比例较高，早期试验建议考虑到性别因素，同时纳入男性和女性受试者。五、探索性临床试验建议采用随机、双盲、对照设计。可基于前期PK/PD评估结果设置多个剂量组，充分评价药物的量效关系，为后续给药方案的选择提供依据。疗效指标可参考确证性临床试验部分。8研究时间取决于药物的作用机制、安全性和对于所选疗效指标的预期作用。对于改善疾病病程的试验药物，一般为12～24周。对于缓解PBC瘙痒症状的试验药物，探索阶段的重要内容必要时应包括症状评价工具的开发和验证。六、确证性临床试验根据PBC当前诊疗和药物研发情况，将试验药物临床定位分为3类并分别阐述：用于替代一线治疗、用于一线治疗应答不佳或不耐受的患者、用于缓解PBC瘙痒症状。（一）用于一线治疗应答不佳或不耐受的患者1.总体设计随机、双盲、安慰剂或阳性对照设计。目前一般推荐安慰剂对照，如选择阳性对照，对照药应具备充分的疗效基础（包括对临床结局的改善）和可接受的安全性。对于UDCA应答不佳的患者，应在UDCA的基础上进行加载治疗，UDCA治疗剂量应在研究中预先明确；对于UDCA不耐受的患者，试验药物为单药治疗。2.受试者纳入对UDCA应答不佳的患者，也可同时纳入不耐受UDCA治疗的患者。预计不耐受的患者在试验中占