含四周氧氟沙星方案与WHO-MDT标准方案治疗PB麻风疗效比

含四周氧氟沙星方案与WHO-MDT标准方案治疗PB麻风疗效比较MarivicFBalagon,RolandVCellona,RodolfoMAbalos,etal.Theefficacyofafour-week,ofloxacin-containingregimencomparedwithstandardWHO-MDTinPBleprosy.LeprRev(2010)81,27–33.摘要目的：以完成治疗后的复发率和复发时间为依据，比较含四周氧氟沙星方案与标准WHO-MDT方案治疗少菌型麻风病的疗效。方法：共计124例少菌型患者参加该随机双盲试验。其中，66例接受6个月WHO-MDT标准方案（A方案）。其余58例接受每日利福平600mg+氧氟沙星400mg监服28天，加5个月安慰剂治疗。完成治疗后定期对患者的临床表现和复发症状进行监测。结果：氧氟沙星组患者平均随访10.8年（628人·年），发现1例在完成治疗后3年发生早期复发。复发时该病例查菌仍为阴性，依据目前WHO标准（皮损≥6块）重新分类为多菌型。WHO-MDT组患者平均随访11.3年（749人·年），发现完成治疗后8年和12年各发生1例晚期复发病例，复发时2例仍为少菌型。结论：两种方案疗效显示有效，尤其只有少数发生复发。前言为了方便现场实施，1982年WHO把麻风病例分为多菌型（MB）麻风病和少菌型（PB）麻风病。当皮损数量≤5块诊断为PB麻风病，当皮损数量大于5块时诊断为MB麻风病。无论皮损数量多少，如果皮肤查菌阳性则分类为MB麻风病。据报道，部分PB患者可自愈，但是如果不治疗，一些PB患者可能发生神经合并症，还有一些昀终会转变为MB患者。世界卫生组织（WHO）推荐的6个月的治疗PB麻风病联合化疗（MDT）的疗效、可接受性、可行性等均较为满意。然而，有些人认为6个月的治疗时间对于这些轻症患者仍然太长，有必要寻找一种短程替代方案。据报告，和其它喹诺酮类药物相类似，氧氟沙星在小鼠和人体内对麻风杆菌具有快速和高效的杀菌活力。氧氟沙星与另一种高效杀菌药物利福平合用的方案被认为有可能缩短PB麻风病治疗所需的时间。为了验证这种说法，根据TDR/THELEP协议和WHO/CIOMS指南实施了一项多中心试验。其主要目的是探明每日服用氧氟沙星和利福平治疗4周是否与标准WHO-MDT方案同样有效。本文只涉及菲律宾宿务皮肤病门诊的结果（菲律宾宿务的雷诺德伍德麻风病研究中心的一个机构）。材料和方法针对之前未经治疗的PB患者实施了一项前瞻性双盲试验。入选标准为查菌阴性，临床分类为I、TT或BT的患者。入选患者年龄范围在15～65岁，按序登记并随机分配预编码的治疗方案。试验中使用的方案如下：方案A：WHO/MDT6个月PB方案（对照组），即利福平600mg每月一次，监服；氨苯砜100mg每日一次自服。方案B：利福平600mg﹢氧氟沙星400mg每日一次，监服；治疗4周（继续服用安慰剂至6个月）。向符合入选标准的参与者告知该研究。同意参加者签署知情同意书。按预定的时间间隔在治疗前、治疗过程中和治疗完成后定期进行临床和细菌学评估和监测。根据皮损昀终消退情况、逆向反应的发生和复发等试验中所用的参数对比治疗效果。研究还试图确定新药物组合的可行性和耐受性。复发是评价该方案疗效昀重要的参数，是试验的关键问题。如果出现下列情况中的一种或两种则认为可能是复发：A、出现新发皮损和/或神经损害（非反应导致的损害）B、任一部位BI≥2.0如果只表现为A，邀请一位独立的评估员来协助评估该病例。取活检做组织病理学检查。为了证实复发进行皮质类固醇治疗试验。皮质类固醇试验包括泼尼松每日40mg；治疗2周，然后每日30mg；再治疗2周，共计4周。如果新发皮损和/或神经损害消褪，则认为是逆向反应。如果仅表现为红斑增多和已有皮损的局部肿胀则考虑轻度的逆向反应，如果伴随有发热、身体不适、浮肿、溃疡、新发反应性损害和/或神经炎则考虑中、重度的逆向反应。如果皮质类固醇试验性治疗无效，则可认为该病例复发。如果表现为B，因为涂片查菌阳性，可立即确诊该病例为复发。1992～1994年共征集到124例PB患者。对这些患者的监测持续到2006年。结果患者临床概况1992～1994年，共计征集124例PB患者按序参加实验。登记时，按预编码的治疗包将患者随机分配。124例患者中有66例接受A方案（WHO-MDT），58例接受B方案（利福平+氧氟沙星）。表1为参加实验患者临床概况总结表1：患者临床概况WHO-MDT：A方案（66例）利福平-氧氟沙星：B方案（58例）年龄33.5±13.235.1±15.2性别（男/女）1.6:1(41/25)1.3:1(33/25)麻风型别病例数（%）病例数（%）I13（19.7）7（12.0）TT13（19.7）17（29.0）BT40（60.6）34（59.0）麻风型别和皮损数量表2A和表2B分别显示了两组患者的临床型别和皮损数量。两组中大部分患者均为BT型并只有一块皮损。虽然皮损数量并未列入入选标准，但是值得一提的是事实上没有一位患者皮损数量＞5块，根据目前PB麻风病的皮损计数定义整个队列仍可认为是PB。表2A：麻风病型别和皮损数量（WHO-MDT组，共66例）临床型别1块皮损（%）2块皮损（%）3块皮损（%）3-5块皮损（%）合计百分比I112001320TT84101320BT215864060合计40（60）11（17）9（14）6（9）66100表2B：麻风病型别和皮损数量（利福平+氧氟沙星组，共58例）临床型别1块皮损（%）2块皮损（%）3块皮损（%）3-5块皮损（%）合计百分比I6100712TT161001729BT128773459合计34（59）10（17）7（12）7（12）58100皮损的临床变化表3显示两个研究组中登记患者的皮损临床变化。表3：皮损临床变化WHO-MDT利福平-氧氟沙星试验时间病例总数消退改善合计缓解（%）病例总数消退改善合计缓解（%）1月6584149（75）5894049（84）6月64432063（98）54351954（100）12月6253962（100）5650656（100）第4周时，两组中大部分患者已出现临床反应，表现为皮损部分消褪。12月时，两组中所有患者对治疗均表现出明显的临床缓解。逆向反应表4显示患者经历逆向反应的发生率和严重程度。表4：反应WHO-MDT：（66例）利福平-氧氟沙星：（58例）逆向反应逆向反应型别病例数轻度中-重度合计（%）病例数轻度中-重度合计（%）I130007101（14）TT13101（7.7）17000BT42202（5.0）34426（18）合计66303（4.5）58527（12）WHO-MDT组（A方案）66例患者中有3例（4.5%）发生轻度逆向反应。氧氟沙星组（B方案）58例患者中有7例（12%）发生逆向反应，其中2例为中度至重度。大部分对类固醇20～40mg/d反应良好，根据临床反应逐渐减量治疗。采用B方案患者只有1例治疗后发生2级畸残。该患者经类固醇治疗表现为部分缓解，后因患者外迁失访。患者随访表5总结了截止2006年研究结束时监测患者时间的长度。加入A方案的患者总计随访749人·年，平均11.3年。共计7例（9.3%）由于各种原因失访。加入B方案的患者共计随访628人·年，平均10.8年。共计7例（11.1%）由于各种原因失访。表5：患者随访WHO-MDT利福平+氧氟沙星A、随访人·年749628平均11.310.8B、失访7（9.3）7（11.1）死亡22外迁35拒绝20药物耐受性利福平+氧氟沙星组中除外1例患者诉治疗后期偶发上腹部疼痛（不需停止治疗），患者对两种方案的耐受性良好。复发截止2006年共计发现3例复发。表6显示复发的临床概况，2例来自WHO-MDT组，分别在治疗后8年和12年复发；1例来自氧氟沙星组，在治疗后3年复发。由于对类固醇治疗试验缺乏临床反应，这些患者排除了逆向反应，被认为昀有可能是复发。经组织病理学检查进一步证实为复发。另有一例患者表现为迟发逆向反应症状，经类固醇治疗试验出现临床缓解排除复发。表6：3例复发患者临床总结初发复发姓名年龄性别型别BI皮损数量部位复发时间型别BI皮损数量部位方案复治EM20男BT02上肢末端3年BT09上肢躯干BMDT2年GS35女BT01右膝8年TT02左臂左大腿AMDT1年CA48女BT05上肢末端下肢末端12年BT01左腿AMDT6月讨论研究表明两种方案治疗PB麻风病安全有效。由于疗程较短，含氧氟沙星方案用于现场似乎更具有优势。虽然人数很少，但两种方案仍有复发。66例患者接受WHO-MDT治疗2例（3%）复发。复发出现较晚，分别在完成治疗后8年和12年。另一方面，58例患者采用利福平+氧氟沙星联合治疗仅有1例（1.7%）复发。该患者治疗结束后3年复发，明显早于WHO-MDT组的复发。MDT组观察到的晚期复发可能是由于持久菌的存在导致疾病重新活动。持久菌处于休眠状态和/或潜藏在机体的深部组织例如神经中。由于持久菌处于非代谢或休眠状态以及/或由于位于机体药物不可达到的部位而不受治疗影响。一旦治疗停止，病原体即可开始繁殖并昀终导致发病，并对该病例早期治疗所用药物仍旧敏感。这种情况可能发生在部分BT型PB麻风病患者，表现为对麻风杆菌的细胞免疫无应答或部分抑制。在这种情况下，部分病原体可以存活到治疗结束。然而，再感染对于这些特殊病例也是可能的。氧氟沙星组观察到的早期复发似乎提示治疗不足的可能性。不考虑复发的定义，到目前为止PB麻风病的复发是由治疗不足、耐药、再感染或治疗中存活的麻风杆菌重新活动导致的问题仍未解决。尽管难于证实，该病例重新治疗后皮损及时消褪似乎排除了耐药的可能性。短程含氧氟沙星方案治疗后发生早期复发，并转变为MB（皮损＞5块），虽然皮肤涂片查菌仍为阴性的事实表明这种治疗方法可能存在不足。目前已知该方案用于治疗MB麻风病具有高失败率。另一方面，WHO-MDT组未发生早期复发提示该方案对于PB病例具有更高的杀菌活性。总之，两种方案治疗PB麻风病均有效。然而，复发时间的差异提示短程含氧氟沙星方案对于小部分细菌负荷较高的PB病例疗效可能略差。