临床试验监查员的工作程序、技巧与SAE

临床试验监查员的工作程序、技巧与SAE北京诺华制药公司赵戬监查员的职责及工作程序ClinicalResearchAssociaCRA（临床监查员）Mornitor监查员一、监查目的：在临床试验进行过程中，申办者通过监查员对试验中心进行定期访视，以保证试验受试者的权益及隐私。同时确保试验按照GCP试验方案，标准操作规程及现行管理法规法律正确执行。二、什么要对临床试验进行监查？为了确保：遵守试验方案；记录的准确性；记录的完整性；遵从现行法规及GCP的要求；试验药品的合理保存及处理；试验设备的可接受性；合适的患者入组；合理的预算支出；试验进展顺利；与各个部门的沟通。三、选择合格的监查员监查员是申办者与研究者之间的主要联系人，是由申办者指定的，有适当医学、药学或相关专业背景，并经过必要训练，熟悉GCP及现行管理法律法规，熟悉试验用药品临床前和临床方面信息以及临床试验方案和相关文件的人员。四、监查的范围和性质：1、4项评估指标、质量－GCP、数量、费用、时限、保证数据可靠及受试者的安全。2、找出/联系/拜访/（潜在）的研究者。3、确保研究中心有适当的人员和设备。4、负责发送试验相关资料及药品记录。5、保证按时启动临床试验。6、确保研究者试验文件齐备。7、与研究者讨论试验费用。8、组织研究者会议。9、确保按时高质量填写病例报告表。10、进行原始数据核对。11、监查试验进展保证试验按期完成。12、发现试验中心问题及时采取改正措施。五、监查员的职责：（一）监查员应具备哪些素质：1、技巧：有一定的组织能力，有解决问题的能力，有数学能力。有良好的交际关系、财务、计划等等。2、特征：要有敏锐的直觉，有耐心，有医学常识，要注重细节，有灵活性，还要考虑周到等。（二）监查员身兼数职：管理者，推销员，谈判者，研究者，行政管理者，鼓动家，外交家，培训员。1、监查员是管理者，管理哪些我们不能真正控制的人。2、监查员是推销员，向研究者推销临床经验。3、监查员是谈判者，即要满足研究者的要求，同时要达到申办者的目的。4、监查员是研究者/稽查员，确保试验数据准确和有效。5、监查员是行政管理者，一定要有原始记录，一定要发票，如果没有文件记录，就是没有发生。6、监查员试外交家、鼓动家。处理好申办者与研究者之间的关系，发动受试者接受临床试验。7、监查员是培训师。培训研究者及中心试验相关人员，监查员要有口才。（三）未来的监查员：电子临床试验－计算机技能。（四）试验开始前－试验启动工作：1、获得CTA，准备试验方案、CER、ICF。2、确定研究中心，选择合格研究者。3、获得IEC/IRB批准。4、培训研究者及相关人员。5、鉴定协议、发放试验用药品。（五）试验进行中－监查法规：1、监查试验进度。2、确认知情同意。3、审阅CRF。4、核对原是资料（SDV）。5、管理试验用药品，保证相关资源供应。6、协助报告不良事件及SAE（严重不良事件）7、备案及归档相关文件。8、评估研究者/中心试验实施情况。9、药品记数表格，患者首字母缩写，病人随访日期，记录人签字。（六）试验结束后或提前终止应关闭中心，试验结束后，新药上市2年后资料销毁。1、回收、销毁未用试验用药品及相关物品。2、指导研究者按规定保存必备的试验文件。3、向研究者解释其在试验结束后的职责。4、确保申办者按协议支付全部试验经费。5、试验结束报告。（七）监测计划、研究者启动会资料1、会议日程2、试验者参加名单。3、药品简介、幻灯片。4、CRA介绍试验方案。5、中英文试验方案。6、胃肠道不良反应事件报告。7、胃肠道安全委员会操作手册。8、CRF填写，患者日记卡，病历记录样本。9、病例报告表填写：不能用涂改液，最好用黑圆珠笔，病历号不变，患者姓名首字母缩写，数据不能空格，NK不明确，NA不适用。六、报告严重不良事件（SAE）：（一）SAE：任何药物剂量下发生的未预期的不良事件，患者需要住院或延长住院时间，导致严重或永久不良事件。（二）主要目的：保护法定受试者，法规规定的义务。（三）报告时限：24小时内报申办者，申办者7－15天内报告卫生部门。（四）试验监查员：1、确保试验者完成SAE表格，并将其在24小时内传到申办者。2、当地申办者：检查报告的的完整性和正确性。3、申办者总部：监察表格填写的完整性。七、将受试者的权益放在首位（一）提供祥实的ICF（按我国GCP要求）（二）对试验操作是否严格按试验方案进行，要认真审核，及时纠正操作偏差1、对试验方案要透彻了解2、对操作重要环节要逐项把关。（三）对不良事件报告要认真审核，研究者有两种倾向：1、与药无关的不报或漏报。2、在签知情同意书至使用药时间内发生的不良事件不报或漏报。（四）效期检查：做效期记录，定期检查1、药品效期2、试验中使用的试管或其它医疗器械的效期。（五）药品管理1、贮存条件的检查2、药品发入记录3、药品回收记录（六）盲表管理，委派专人负责（七）仪器校正：对长期试验，每年一次。（八）注意沟通和信息传递。八、试验监查的目的：证实受试者的权益和健康受到保护，上报的试验数据准确，完整并可被原始资料政治；试验的实施遵从最新的试验方案、增补、GCP和现行管理法规。当前新药临床研究中存在的问题l新药临床研究被批准后，申请人寻则承担药物临床试验的机构不具有药物临床试验的资格。l不具有药物临床试验的资格的医疗机构，未经资格认可（SFDA批准）即从事新药临床试验。（三甲以上医院经备案即可）l新药临床试验单位“双向收费”。l申请人未按要求向SFDA、当地DA报送临床研究方案，主要研究者姓名，参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会审核同意书、知情同意书等资料，备案签即开始实施临床试验。l备案资料不完整，简单，可操作性差。（研究者情况，姓名、地址、学术背景、资格证书、医学上的专长和兴趣等）l申请人完成每期临床后不能及时提交研究和统计分析报告。l申请人提交临床研究进展报告不及时，内容简单。l新药临床试验单位对试验药物管理不善（试验治疗药物的清点、发放规程）。l申办者不应与临床研究者签署禁止发表试验结果的合同。l申办者应允许研究者发表研究论文，并对负面结论、无效结果给予报道。l试验方案中缺乏存放管理试验药品的要求和详细程序。l保证试验用药在任何时间和地点能及时安全的取得使用，有相应的程序及监控措施。l需药单，发药单，收药回执。l药品清单（申办方）药品配送单（研究者→受试者）药品返还、销毁记录药品领取单（管理者、研究者）l几乎没有监察活动的记录。l监察活动没有比较规范的版本l研究开始前访视（资格、设备、管理）l研究者的资格，研究者对这一领域的研究的贡献和能力。l研究者对GCP要求的理解。l参与其他工作对本研究的影响。l临床实验室的能力、条件。l研究者对受试者招收的想法及历史情况。l研究前访视研究者会议研究开始访视研究监察访视研究结尾访视研究随访访视均要提交访视报告l数据安全性监测委员会数据安全性监测委员会：是由申办者建立的经常评定临床试验的进度、安全性数据以及关键性效果的结果，并向申办者提出是否继续、修改或停止试验的建议。适用的试验：多中心试验、高风险度试验要求：试验前由申办者发起，关键性数据及监察频率试验前确定。组成：委员会负责人，统计学专业人员，相关专业专家。特点：委员会知道所有的情况，申办者、研究者不知道。申办者可派人员到委员会需要对安全性、有效性资料保密监察方式：正式监察和非正式监察正式监察：每3个月或一定时间一次非正式监察：对关键性结果重点监察。如：委员会何种情况下停止试验等。试验前应对终止试验作出规定。风险/受益比较差不良反应增大，有效率降低等。监查员工作的重要意义和职责一、SFDA药品认证中心管理职能：1、在SFDA统一部署下，参与制定、修订6个规章及其相应的管理办法。《药品非临床研究质量管理规范》（GLP）、《药品临床试验管理规范》（GCP）、《药品生产质量管理规范》（GMP）、《中药材生产质量管理规范》（GAP）、《药品经营质量管理规范》（GSP）、《医疗机构质量管理规范》（GUP）。其中GAP于2003年开始启动。2、SFDA药品认证管理中心职能：受SFDA委托，组织对申请认证的药品研究机构、生产企业和医疗机构实施现场检查认证工作；3、承办对药品检查员的培训、考核和聘任及对省级药品监督管理部门的药品认证管理人员培训的具体工作；组织与6个规章相关的单位、企业的管理人员和技术人员的培训；4、受SFDA的委托，负责《药品认证公告》发布的具体工作；5、根据SFDA的安排，开展药品认证的国内、国际学术交流活动，承办国际间药品认证互认的具体工作；6、承办国家药品监督管理局交办地其他事项。二、监查员：由申办者任命并对申办者负责的具备相关知识的人员。其任务是监查和报告试验的进行情况和核实数据。三、监查员的任职资格：1、有适当的医学、药学或相关专业学历；2、经过必要的训练，包括法规的培训和技能的培训；3、此外，伦理委员会要求到SFDA备案；4、熟悉以下的法规：《药品临床试验管理规范》、《药品注册管理办法》、《药品研究和申报注册违规处理办法》、《药品临床研究的若干规定》、《药品研究机构登记备案管理办法》、《药品研究试验记录暂行规定》；5、熟悉有关试验用药品的临床前和临床方面的信息（药品要求是在GMP条件下生产的）；6、熟悉临床试验方案及相关的文件，如知情同意书由医生、护士、家属、签字后，还得报伦理委员会才能通过；7、了解试验药物相关领域的发展现况；8、监查员应具备良好的工作协调能力，具备优秀的道德品质，个人修养和良好的信誉。四、监查员的职责：1、保证临床试验中受试者的权益受到保障；2、试验记录与报告的数据准确、完整无误；3、保证试验遵循相应法规和经伦理委员会批准的试验方案；4、药物临床试验质量管理规范；5、相关法规；6、原是数据与CRE中的数据一致性。试验记录与报告的数据准确、完整无误；7、确认SOP的制定实施；8、确认质量保证部门工作到位并有确认文件。五、配备监查员数量的参考因素：1、开展临床试验的项目的复杂程度和参与试验的医疗机构的数目；2、参与试验的医疗机构分布情况、距离的远近；3、试验药品的临床周期。六、监查员工作的法律依据：1、《中华人民共和国药品管理法》第29条：药物临床试验机构资格的认定办法，有国务院药品监督管理部门、国务院卫生行政部门共同制定。第30条：药品的……临床试验机构必须执行药物临床试验管理规范。第79条：……药物非临床安全性评价研究机构，药物临床试验机构未按照规定实施药物非临床研究质量管理规范、药物临床试验质量管理规范的，给予警告。责令期限改正，逾期不改者，责令停手、停业整顿，并处五千元以上，两万元以下的罚款；情况严重的，吊销……药物临床试验机构的资格；2、《药品管理法实施条例》3、GCP第7条：临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和标准操作规程以及试验中的职责分工等达成书面协议——在合同中确定地位。第37条：申办者任命监查员，并为研究者所接受，监查临床试验的进行。第七章：监查员的职责44、45、46共三条。第57条：监查员负责对试验用药品的供给、使用、储藏及剩余药品的处理过程进行检查。七、《药品注册管理办法》1、《药品注册管理办法》对临床试验资料的要求：第24条：药物临床研究必须经SFDA批准后实施，必须执行《药物临床试验质量管理规范》；2、《药品注册管理办法》对监查员的要求：第35条：药物临床研究过程中，申请人应当指定具有一定专业知识的人员监督执行《药物临床试验质量管理规范》。八、监查员工作的意义：1、实施GCP，保护受试者的安全和保障齐权益，保证临床试验数据科学、可信、可靠、完整；2、确保上市新药安全、有效；3、规范临床试验，加速与世界新药临床试验学科接轨的步伐。九、监查员的作用：监查员是申办者与研究者之间的主要联系人……具有的身份，还是管理者、谈判者、研究者、培训员（参与方案培训）、协调员、仲裁者。十、监查员工作的内容：1、临床试验机构的选择：《注册办法》第29条：药物临床研究批准后，申请人应当从具有药物临床试验资格的机构中，选择承担药