MEN(多发性内分泌腺瘤)

多发性内分泌腺肿瘤MultipleEndocrineNeoplasia概述MEN是指同时或先后患有两种或以上的内分泌腺肿瘤或增生而产生的一种临床综合征MEN是由于基因缺陷所致的罕见的遗传性疾病，为常染色体显性遗传，故具有家族聚集性可分为MEN-1型和MEN-2型，后者再分为MEN-2A和MEN-2B两个亚型概述大多数肿瘤细胞来源于胺前体摄取和脱羧（APUD）细胞，可分泌一种或多种多肽类或氨基酸类激素肿瘤的组织学转换常有从增生到腺瘤的过程，部分甚至发展为癌两型均为常染色体显性遗传，且外显率均高增生的细胞可以来源于多个不同的克隆，多中心起源临床表型不均一，诊断较为困难大多数需要手术治疗。病因之分子生物学差异MEN-1：肿瘤抑制基因menin(11号染色体长臂)遗传性突变→细胞不规则的生长MEN-2；原癌基因RET突变→激活了酪氨酸激酶受体→引发相关细胞的不规则生长MEN-1Wermer综合征3P综合征MEN-1其患病率：约（2～20）/10万多数在中年以后发病典型的MEN-1包括甲状旁腺、肠胰和垂体前叶细胞的增生或肿瘤，但临床表现极不均一。有些患者不同时发生上述三种肿瘤，还有些可发生其它的内分泌腺体或其它组织的肿瘤，包括肾上腺、支气管和肺组织的肿瘤以及面部血管纤维瘤、胶原瘤等数十种肿瘤MEN-1组织来源肿瘤名称外显率（％）甲状旁腺甲状旁腺腺瘤或增生95肠胰细胞胰岛素瘤10胃泌素瘤40其它（包括胰高糖素瘤、VIP瘤等）20垂体泌乳素瘤25无功能瘤10其它（包括生长激素瘤、ACTH瘤等）10MEN-1组织来源肿瘤名称外显率（％）肾上腺无功能皮质瘤30有功能皮质瘤或癌2嗜铬细胞瘤1支气管、肺、胸腺等类癌瘤5～15纤维结缔组织面部血管纤维瘤85胶原瘤70脂肪组织多发性脂肪瘤30MEN-1甲状旁腺瘤甲状旁腺增生或腺瘤所引发的甲旁亢是MEN-1最常见的临床表现，并且是大多数MEN-1的首发症状包含在MEN-1中的甲旁亢约占所有原发性甲旁亢的1％～3％病程早期可无明显症状，最终可出现与散发性甲状旁腺腺瘤引发的原发性甲旁亢相一致的症状，如骨痛、病理性骨折、纤维囊性骨炎、乏力、多饮、多尿、尿路结石、恶心、呕吐及精神改变等实验室检查可发现血钙升高，常大于2.7mmol/L伴有血甲状旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）升高。同位素扫描可以对肿瘤进行定位（参见第二篇第三章第一节）。MEN-1甲状旁腺瘤vs.散发性相对早于其它类型的甲旁亢：发病年龄提前，大多数患者在20岁～40岁时发生高血钙症，也有8岁即出现的报道，男女性别比例相当，为1:1，而散发者男女比例为1:3MEN-1患者常常4个甲状旁腺均受累，患者接受腺瘤切除术后更容易复发，部分患者需要多次手术肿瘤发生癌变机率低。MEN-1肠胰细胞瘤胃泌素瘤来源于肠道胃泌素细胞和胰岛D细胞占MEN-1患者肠胰细胞瘤约一半以上40％MEN-1患者携带此肿瘤，卓艾综合征患者约25％属于MEN-1肿瘤体积小、多中心性，可发生于胰腺内、十二指肠黏膜下等多种部位常为恶性，易发生淋巴结和肝转移，但侵犯性不如散发者严重，加之分泌大量胃泌素引起卓艾综合征，因而是MEN-1患者的主要死因MEN-1肠胰细胞瘤胃泌素瘤表现为多发性消化性溃疡、腹泻、食管炎并发的甲旁亢更易促进胃泌素的分泌空腹血胃泌素异常升高（常大于500ng/L），基础胃酸分泌增多定位较困难，可选用CT、MRI、超声内镜、同位素扫描等方法。MEN-1肠胰细胞瘤胰岛细胞瘤来源于胰岛B细胞，发生率次于胃泌素瘤，占MEN-1患者肠胰细胞瘤的10％～35％，在约10％MEN-1患者中发现此瘤症状与散发的胰岛素瘤基本相同：表现为空腹或运动后低血糖伴血胰岛素、C肽不适当分泌增高，胰岛素释放指数大于0.3瘤体常为多中心起源，体积小，即使多层增强CT有时也不易扫描到，选择性动脉造影及动静脉置管分段取血测定胰岛素可提高诊断率相对胃泌素瘤而言，恶性者少，约25％左右。MEN-1肠胰细胞瘤其它肿瘤胰岛A细胞、D1细胞和PP细胞构成的肿瘤分别分泌胰高糖素、血管活性肠肽（VIP）和胰多肽，引发不同的临床症状。MEN-1垂体肿瘤肿瘤自身占位引起的非内分泌症状肿瘤占位引起的内分泌异常：较大的垂体瘤压迫正常的垂体组织可引起垂体功能减退肿瘤细胞直接分泌激素引发的症状：除无功能瘤以外，多数肿瘤分泌一种或多种激素，产生相应的激素过多症候群。MEN-1垂体肿瘤PRL瘤产生GH或GHRH的肿瘤ACTH瘤或CRH瘤和原发性肾上腺皮质增生：MEN-1患者可因为垂体ACTH瘤分泌ACTH，罕见的类癌异位分泌ACTH或CRH而出现库欣综合征。40％MEN-1综合征患者的一侧或双侧肾上腺可有增生、腺瘤或腺癌形成，但常常无明显症状而不易被发现。极少数可表现为原发性皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症或肾上腺皮质癌。MEN-1类癌瘤约5％～15％MEN-1患者有类癌瘤与散发的类癌瘤多发生在中肠和后肠起源的组织不同，这类肿瘤多生长在前肠来源的组织，如胸腺、肺和支气管、胃和十二指肠等常有性别差异，如胸腺癌多见于男性且恶性者多，而支气管肺癌女性患者更多且多数为良性。大多数情况下，MEN-1患者的类癌瘤无明显症状，因而多在影像学、内镜等检查时无意中发现。少数可因分泌5-羟色胺、降钙素、ACTH等出现面部潮红、腹泻、腹痛和气管痉挛等表现。MEN-1面部多发血管纤维瘤MEN-1诊断注意收集组成MEN-1的内分泌肿瘤的有关症状和体征及实验室检查资料询问家族中有无同样疾病患者或患有MEN-1中三种主要的内分泌肿瘤之一的成员。一般患者家族中至少有一个成员患有与患者相同的疾病，即MEN-1主要相关肿瘤中的两种，或家族中一级亲属中有三人患有MEN-1主要相关肿瘤中的一种，可以诊断MEN-1如果家族中无任何人患有MEN-1中任何肿瘤，遗传连锁分析及该患者家系的追踪随访则非常必要。如果患者有MEN-1主要肿瘤中的两种，对另一种未发生的肿瘤需要进行仔细的实验室和影像学筛查。MEN-1遗传学筛查MEN-1基因的遗传学筛查，以发现突变基因的携带者，更可进行产前诊断和筛查发现突变基因携带者后更重要的工作是对其进行长期的MEN-1所包含的各种肿瘤的监测，以便早期发现肿瘤，早期治疗MEN-2MEN-2A,MEN-2BMEN-2常染色体显性遗传疾病患病率约为（1～10）/10万，男女发病率相似MEN-2A(Sipple综合征)，最常见的亚型，其临床表现包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及甲旁亢MEN-2B(黏膜神经瘤综合征)，包括甲状腺髓样癌、嗜铬细胞瘤及其特有的多发性黏膜神经瘤、类马方体型，但甲旁亢少见。MEN-2A肿瘤名称外显率（％）MEN-2A甲状腺髓样癌100嗜铬细胞瘤50甲状旁腺增生或腺瘤10～35MEN-2A变异型家族性甲状腺髓样癌－Hirschsprung病－苔藓样皮肤淀粉样沉着症－MEN-2B肿瘤名称外显率（％）MEN-2B甲状腺髓样癌100嗜铬细胞瘤50黏膜神经瘤98类马方体型95MEN-2甲状腺髓样癌是两型MEN-2患者最常见的肿瘤，也是多数患者的首发肿瘤，对病程进展起决定性作用全部甲状腺髓样癌中约1/4为遗传性，其中45％为MEN-2A，50％为其变异型之一的家族性甲状腺髓样癌，5％为MEN-2BMEN-2B中的甲状腺髓样癌侵袭性更强，发生最早，进展更快，患者生存期更短MEN-2中的甲状腺髓样癌为双侧的甲状腺滤泡旁C细胞多灶性的肿瘤，而散发的甲状腺髓样癌早期多发生在一侧MEN-2甲状腺髓样癌肿瘤局部占位和远处转移的症状可分泌多种蛋白质，其中有些是这些癌细胞特异性分泌的，如促甲状腺激素释放激素、P物质、VIP、组胺酶等，临床可出现腹泻、面色潮红等症状血清降钙素显著升高是诊断甲状腺髓样癌最有力的指标B超和同位素扫描可进行肿瘤定位MEN-2嗜铬细胞瘤双侧多灶者更常见此瘤大多位于肾上腺内，可突破肾上腺包膜，极少数为异位瘤此瘤大多为良性，很少转移手术切除嗜铬细胞瘤数年后可再发，这可能和肿瘤起源的多中心性有关MEN-2嗜铬细胞瘤典型的症状为发作性高血压，可伴有头痛、大汗、心悸、紧张、面色苍白，随后转为潮红、胸闷、腹痛等，发作期间血压可正常或持续性升高尿肾上腺素浓度显著升高是诊断和筛查嗜铬细胞瘤的最敏感的指标CT和MRI是定位肿瘤和观察其与周围组织位置关系的重要影像学方法间碘苄胍可特异性的扫描出肾上腺内、外的嗜铬组织，但无法区分增生组织和嗜铬细胞瘤。MEN-2甲状旁腺病变甲状旁腺增生或多发性甲状旁腺腺瘤引发的甲旁亢可发生于约10％～35％的MEN-2A患者，而很少见于MEN-2B患者其临床表现和MEN-1中的甲旁亢相同，但对手术的疗效常好于MEN-1中的甲旁亢MEN-2多发性粘膜神经瘤尽管这是MEN-2B特征性的表现，但不是全部患者都发生，发生率在98％左右此瘤好发于口腔黏膜、唇、舌、眼睑、角膜、皮肤及胃肠道黏膜，呈半圆形结节样。发生于胃肠道者可引发便秘或腹泻MEN-2类马方体型超过95％的MEN-2B瘦长体型，四肢和手指细长、足趾外翻，关节伸展过度，肌肉及皮下脂肪减少，脊柱后凸、鸡胸或漏斗胸，髋关节外翻患者可没有马方综合征所包含的心脏和眼部的异常。MEN-2其他家族性甲状腺髓样癌：是MEN-2A变异型之一，呈家族性发病，只有甲状腺髓样癌而没有其它内分泌肿瘤苔藓样皮肤淀粉样沉着症：MEN-2A的变异型。常见于背部皮肤。初为皮肤瘙痒，后渐出现苔藓样变。皮肤活检切片免疫组化染色可见来自真皮的角质蛋白Hirschsprung病（先天性巨结肠症）：新生儿发病，出现便秘、腹胀、腹泻、呕吐等；钡灌肠造影见乙状结肠远端细狭僵直，其近端及降结肠明显扩张，24h后结肠内仍有钡剂残留MEN-2诊断病理学检查对于确诊甲状腺髓样癌或增生有重要意义，免疫组化染色显示降钙素阳性MEN-2患者及家属的遗传学检查十分重要，RET原癌基因检测最有价值，是早期诊断MEN-2的“金标准”，突变基因携带者即使尚未出现肿瘤也同样可以诊断根据RET基因突变位点的不同还可进一步区分A、B亚型MEN治疗对于MEN-1和MEN-2所包含的各种内分泌腺体的增生和肿瘤，大都予以手术切除，有些则需要药物治疗或者配合放疗术前全面的筛查以发现所有可能存在的病变十分重要各种肿瘤治疗方法基本和散发肿瘤相似，有几点需要注意MEN治疗—胃泌素瘤MEN-1患者的胃泌素瘤常多发、体积小而易转移，其手术治疗效果甚微，仍需通过终身药物治疗可联合运用H2组胺受体拮抗剂、质子泵抑制剂和长抑素类似物MEN治疗—甲状腺髓样癌甲状腺髓样癌尽早手术，应切除甲状腺后包膜以将C细胞去除干净，同时清扫颈部淋巴结可提高治愈率术后终身甲状腺激素替代MEN-2A患者术前和术中应检查有无甲状旁腺病变，如有则同时处理如患者同时有嗜铬细胞瘤，为避免高血压危象的出现，应先切除此瘤再治疗甲状腺髓样癌MEN治疗—甲状腺髓样癌RET突变基因的携带者即使无临床症状，也应尽早接受甲状腺全切术（MEN-2A在5岁前，MEN-2B在1岁前甚至出生1个月）。手术中需要同时切除甲状腺周围的淋巴结以及部分可疑有转移的颈部两侧淋巴结术后3～6个月随访：血清降钙素、颈部B超、钙或五肽胃泌素刺激试验MEN治疗—嗜铬细胞瘤仅单侧发现肿瘤而另一侧完全正常者，只需切除一侧的病变，并对另一侧定期随访，出现肿瘤后再接收手术单侧、瘤体积小者可腹腔镜下手术术前和术中合理运用α和β肾上腺素能受体拮抗剂可提高手术的安全性双侧肾上腺切除者应终生补充生理剂量的糖皮质激素，遇应激时应适当增加剂量MEN-1诊疗流程图MEN-2诊疗流程图