PTEN与恶性血液病

PTEN与恶性血液病中山大学附属第三医院血液科王春芝硕士研究生关于PTEN•1.PTEN(phosphataseandtensinhemologydeletedonchromosometen)是继P53、PRb之后的又一种抑癌基因，定位于染色体10q23.3,由9个外显子和8个内含子构成,全长200个kb。第5个外显子编码第122～123位氨基酸,该编码序列与蛋白质丝氨酸/苏氨酸磷酸酶和蛋白质酪氨酸磷酸酶活化中心具有同源序列，表明该区域具有双特异性磷酸酶功能.•2、PTEN不仅定位于细胞浆，在细胞核内也发挥重要作用(1)。•(1)Baker,S.J.PTENentersthenuclearage.Cell,2007.128,25-28•2、PTEN的生物学功能•（1）PTEN与PTP(proteintyrosinephosohatases,PTP)催化区同源的序列,因此具有PTP活性,可以使酪氨酸磷酸盐、丝氨酸磷酸盐和局部粘连激酶等酸性磷酸化蛋白去磷酸,从而可以负调控多种信号途径包括：三磷酸肌醇激酶(PI3K/AKT)途径、灶性粘连激酶(FAK)途径和丝裂酶原蛋白激酶(mitogenactivatedprotienkinase,MAPK)途径等。通过调节以上途径来调控细胞周期、细胞凋亡及肿瘤细胞转移。•（2）PTEN蛋白的氨基酸序列氨基端与辅助蛋白tensin蛋白和肌力蛋白auxilin蛋白高度同源,而张力蛋白与肌力蛋白的结合与细胞聚集黏附有关,影响细胞的浸润及转移。•(3）另外有研究表明：PTEN+/-小鼠出现了免疫系统的功能紊乱,提示PTEN通过调节免疫发挥抑癌基因的功能（2）。•(2)SuzukiA,YamaguchiMT,OhtekiT,etal.T-cellspecificlossofptenleadstodefectsincentralandperipheraltolerance[J].Immunity,2001,14(5):523-534.•(4)最新研究表明：PTEN可以维持染色体的稳定性（3）。•（3）Shen,W.H.,Balajee,A.S.,Wang,J.,etal.EssentialrolefornuclearPTENinmaintainingchromosomalintegrity.Cell(2007).128,157-170.•在许多原发和转移性肿瘤中PTEN存在高频率的突变、缺失、或启动子的去甲基化导致的失活。•已经证明在很多肿瘤中PTEN的表达是缺失的，如黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌及子宫内膜癌等。另外，PTEN的甲基化在许多肿瘤中发挥作用：如甲状腺癌、肺癌、黑色素瘤等（4）、（5）、（6）。•参考文献•（4）Alvarez-Nunez,F.,Bussaglia,E.,Mauricio,D.etal.PTENpromotermethylationinsporadicthyroidcarcinomas.Thyroid,2006,16,17-23.•(5)Mirmohammadsadegh,A.,Marini,A.,Nambiar,S.etal.EpigeneticsilencingofthePTENgeneinmelanoma.CancerRes.2006,66,6546-6552•(6)Marsit,C.J.,Zheng,S.,Aldape,K.,etal,PTENexpressioninnon-small-celllungcancer:evaluatingitsrelationtotumorcharacteristics,allelicloss,andepigeneticalteration.Hum.Pathol.2005,36,768-776.•机体不仅可以在转录水平调节PTEN的活动，在转录后还可以通过磷酸化、泛素化、氧化及乙酰化来调节其表达状态，从而调节一系列的细胞活动。•3、PTEN发挥生物学作用的机制•（1）经典途径－PI3K/AKT途径•(2)MAPK途径•(3)FAK途径•此途径主要使蛋白底物FAK去磷酸化发挥作用。PTEN与恶性血液病的相关性•1、PTEN与白血病Fukuda等（7）研究证明了在ATLL细胞系Jurkat细胞中PTEN能够抑制PI3K/AKT途径的活性并从而抑制了ATLL肿瘤的形成。PTEN低表达对ATLL典型的细胞核小裂的形成至关重要.（7）FukudaR,HayashiA,UtsunomiyaA,etal.Alterationofphosphatidylinositol3-kinasecascadethemutilobulatednuclearformationofadultT-cellleukemia/lymphoma(ATLL)ProcNatlAcadSciUSA2005,102(42):15213-15218.•Tabellini等证明在三个白血病细胞系U937、K562、HL60中均有PI3K/AKT的过度活化,并且用PI3K选择性抑制剂能够增加白血病细胞系对亚砷酸的敏感性（8）。•(8)TabelliniG,CappelliniA,TazznriPL,etal.Phosphoinositide3-kinase/Aktinvolvementinarsenictrioxideresistanceofhumanleukemiacells.CellPhysiol,2005,202(2):623-634•Zhou等分析了九个ALL细胞系发现PTEN通过PI3K/AK途径抑制原癌蛋白MDM2(murinedoubleminute2)保护P53防止其降解从而发挥促凋亡抑制肿瘤细胞生长、增殖的作用,同时增强细胞对化疗药物的敏感性（9）。•(9)ZhouM,GuL,FindleyHW,PTENreversesMDM2-mediatedchemotherapyresistancebyinteractingwithp53inacutelymphoblasticleukemiacellsCancerRes,2003,63(19):6357-6362.•有研究表明：在儿童急性淋巴细胞白血病中，PTEN是过量表达的（10），而PTEN的缺失在儿童急性粒－单核细胞中非常普遍（11）。•（10）GauffinF,DiffnerE,GustafssonB,ExpressionofPTENandSHP1,investigatedfromtissuemicroarraysinpediatricacutelymphoblastic,leukemia.PediatrHematolOncol.2009Jan;26(1):48-56•（11）LiuYL,CastleberryRP,EmanuelPD.PTENdeficiencyisacommondefectinjuvenilemyelomonocyticleukemia.LeukRes.2008Nov17.•另外，PTEN翻译后的失活可以导致PI3K/Akt途径的过度激活从而可以维持原始的T细胞白血病的细胞活性（12）。•AnaSilva,1J.AndrésYunes,2BrunoA.Cardoso，etal.PTENposttranslationalinactivationandhyperactivationofthePI3K/AktpathwaysustainprimaryTcellleukemiaviability，JClinInvest.2008November3;118(11):3762–3774•2、PTEN与淋巴瘤•Suzuki等研究表明PTEN外显子3～5缺失的小鼠体内有高度活化的PI3K/AKT,且易形成淋巴瘤尤其是T－cell淋巴瘤。Suzuki还发现PTEN(flox/-)的小鼠体内PI3K/AKT,MAPK的磷酸化Th1/Th2细胞产生的细胞因子及细胞的抗凋亡能力均增加,所有小鼠在17周内均产生了CD4的T－cell淋巴瘤。PI3K/AKT途径的底物Caspase－3、P27已被证实在淋巴瘤中的表达与PTEN密切相关.均说明在淋巴瘤中PTEN通过PI3K/AKT途径、MAPK途径抑制细胞增殖,促进细胞凋亡[13、14、15、16].•（13）SuzukiA,delaPompaJL,StambolicV,etal.HighcancersusceptibilityandembryoniclethalityassociatedwithmutationofthePTENtumorsuppressorgeneinmice[J].CurrBiol,1998,8(21):1169-1178.•（14）SuzukiA,YamaguchiMT,OhtekiT,etal.T－cellspecificlossofptenleadstodefectsincentralandperipheraltolerance[J].Immunity,2001,14(5):523-534.•(15)黎岳南,冯德云,郑晖.非霍奇金淋巴瘤组织中PTEN蛋白和P27蛋白的表达[J].湖南医科大学学报,2003,28(3):233-236.•(16)孙宏伟,郑华川,吴东英,等.PTEN蛋白与Caspase33表达在胃原发•恶性淋巴瘤的意义[J].肿瘤学杂志,2004,3(10):159-161.3、PTEN与多发性骨髓瘤Hyun[17]在2个人MM-C株delt47、OPM2中发现PTEN表达缺失,而AKT活化水平明显升高,用野生型PTEN转染细胞株,AKT活性下降,提示在一些MM发生、发展中,PTEN对PTEN/AKT的调控有重要作用。（17）HyunT,YanA,PeceS,etal.LossofPTENexpressionleadingtohighAKTactivationinhumanmultiplemyeloma[J].Blood,2000,96:3560.•另外，在Ge[18]的研究中,8个MM细胞株,AKT均为高表达,并且发现AKT磷酸化水平是可变的,在不表达PTEN的OPM2细胞株中AKT水平明显高于其他细胞株,而在PTEN高表达的ANBL-6细胞株中,AKT水平最低,提示在一些骨髓瘤细胞株中,AKT磷酸化与PTEN表达负相关。•（18）GeNL,RudikoffS.ExpressionofPTENinPTENdeficientmultiplemyelomacellsabolishestumorgrowthinvivo.Oncogene,2000,19:4091.