无菌制剂质量风险控制和验证技术

培训汇报1无菌制剂质量风险控制和验证技术学习交流材料培训汇报2无菌药品GMP检查要点培训汇报3无菌药品的概念和分类概念：无菌药品是要求没有活体微生物存在的药品，也就是法定药品标准中有无菌检查项目的药品。最终灭菌的无菌药品分类：非最终灭菌的无菌药品培训汇报4无菌药品的生产方法选择根据药品的品种及工艺的开发，无菌药品首选的办法是最终灭菌，保证药品的无菌特性。当灭菌可能产生副产物等问题时，尽可能从工艺上创造条件，使灭菌成为可能。由于热不稳定性，应决定使用一种替代方式：除菌过滤/无菌生产。培训汇报5国内注射剂生产缺陷对灭菌的认识不正确产品研发未考虑灭菌工艺的可行性忽视工艺可行性，盲目跟风报批原料药的杂质控制不严格忽视产品的安全性培训汇报6无菌药品生产中的污染来源人员在管理到位、设备自动化程度高、人员素质高的企业，其人员的污染率大于70%水源性微生物多为G-，是内毒素的来源空气中的微生物多为G+，可能形成芽孢使其耐热性增加培训汇报7无菌药品生产的特殊要求关键区域和关键表面关键区域：指无菌产品或容器/密封件所暴露的环境区域关键表面：指与无菌产品或容器/密封件相接触的表面生产环境：通常在100级洁净区或万级下的局部100级洁净区操作人员：根据工艺规定的环境要求，穿洁净工作服或无菌工作服原料及内包装材料：进入无菌区前应根据材料的性质对其采取除菌、灭菌和去热原处理，最终处理环境应为万级，非最终灭菌药品的无菌原料药内包装材料的最终处理后的暴露环境应为百级或无菌万级下的局部百级培训汇报8无菌药品生产的特殊要求惰性气体、压缩空气等介质：直接接触药品的均应经除菌过滤达到无菌状态生产设备和工器具：应能有效地进行在线或离线的清洗和灭菌清洁工具：无菌药品生产环境中的各种表面清洁中使用的器具工具，应能根据工艺要求有效的清洁灭菌或消毒处理消毒剂：应能有效的除菌或其他处理措施培训汇报9无菌药品生产的特殊要求无菌操作区内部应设置清洗间和带水池的洁具间清洁用具应定期清洗或消毒无菌操作百级区不得设地漏，无菌操作万级区应避免设置水池、地漏培训汇报10设备的检查要点适用于产品的生产、清洁、消毒或灭菌尽可能采取密闭系统合理的布置和安装关键参数控制和记录仪的校准设备的确认、维护和维修设备的清洁、消毒或灭菌共用设备应由防止交叉污染的措施培训汇报11工艺用水的检查要点水处理设施及其分配系统的设计、安装和维护应能确保供水达到适当的质量标准注射用水的生产、贮存和分配方式应能防止微生物生产例如在70℃以上保温循环水源、水处理设施及水电化学和生物学污染状况的定期监测，必要时还应监测内毒素。检测结果以及采取的纠偏措施应记录归档培训汇报12配制工序的检查要点操作区的设置和洁净度级别配料处方称量操作称量记录防止交叉污染的措施培训汇报13配制区域洁净度的设置应单独设置，注意称量区的空气流向，防止粉尘扩散应根据产品的特性设定相应的洁净度级别欧盟GMP规定：原辅料和大多数产品的准备/配制至少在D级区进行微生物污染风险比较高的，如容易长菌的、不在密闭系统内进行配制的产品，配制应在C级区进行培训汇报14过滤工序检查要点过滤器安装位置可能情况下应在紧挨灌装点的位置通常两只串联，确保可靠性采用无菌制造工艺时，除菌过滤不得设在无菌操作区，可通过管道传送过滤器的相关信息过滤器完整性实验的方法过滤前后的完整性实验和记录过滤器的更换、消毒或灭菌发现过滤器出问题后的处理培训汇报15无菌灌装的检查要点关键操作区和生产设备无菌灌装用各类物料、器具的准备或灭菌处理生产用气体人员的无菌操作装量控制培养基模拟灌装验证最少在线灌装3批合格标准无菌检验样品的取样检查时应不能影响正常的生产批量（瓶）3000475063007760允许染菌量（瓶）0≤1≤2≤3培训汇报16冻干检查要点冻干产品的包装形式、装量冻干产品的装载方式、数量冻干工艺和曲线冻干工艺的验证冻干产品的进出冷冻干燥室的操作冻干机的灭菌最好是在线的灭菌方式，湿热灭菌氮气、空气过滤器和进气口管道应灭菌完全冷冻干燥室的灭菌应使蒸汽在隔板间自由流通冷冻干燥室在各批次间应进行灭菌灭菌程序的验证应采用生物指示剂冷凝器应灭菌灭菌有完整记录培训汇报17冻干检查要点冻干机关键参数控制和记录仪表的校准冷冻速率隔板温度产品温度冷凝器温度和真空度冷冻干燥室的真空度管路的连接冻干记录培训汇报18灭菌工艺检查要点生产环境和待灭菌产品中含有微生物的种类和数量研究和监控待灭菌产品的包装形式、装载方式和数量灭菌工艺条件灭菌设备关键参数控制和记录仪表的校准设备维护和维修灭菌的记录灭菌工艺的验证选用的生物指示剂热分布实验、找出最冷点无菌检验样品的取样培训汇报19灭菌工艺验证的必要性灭菌产品的无菌保证不能依赖于最终产品的无菌检验，而是取决于生产过程中采用合格的灭菌工艺，严格的GMP管理和良好的无菌保证体系灭菌工艺的验证时无菌保证的必要条件灭菌工艺经过验证后，方可正式用于生产培训汇报20国内企业灭菌工艺验证的缺陷无包装规格无装载方式未对每一种产品每一种包装规格的每一种装载方式进行验证采用留点温度计监测温度无温度探头校准记录验证的灭菌工艺与实际工艺不一致未验证最差灭菌条件达不到无菌保证水平10-6生物指示剂使用不规范培训汇报21无菌检查要点取样计划无菌灌装产品•于批开始、结束以及重大故障调整后取样•每天灌装的产品应分别进行无菌检验最终灭菌产品•从最冷点取样•不同灭菌柜灭菌的产品应分别进行无菌检验连续工艺•产品连续单个灭菌，一批的时间不应超过24小时取样量和检验量培养基和菌种管理无菌检查方法培训汇报22无菌检查要点环境监控样品表面的消毒处理阳性结果的调查和处理无菌检验所用的设备及环境的微生物监控结果回顾检验过程中，发现有可能引起微生物污染的因素阴性对照的菌生产情况供试品种生长的微生物经鉴定后，确证是否因检验中所用物品和/或无菌操作技术不当引起要有调查程序和记录培训汇报23物料检查要点物料的质量标准根据产品的特性、用途和哦那个已设定物料的质量标准应符合注册批准的要求物料的来源物料的取样和检验物料的供应商审计物料的供应商变更培训汇报24人员的检查要点人员的培训人员的卫生习惯体检档案和汇总洁净区内人员的工作服无菌操作培训汇报25无菌制剂质量风险管理•培训汇报26有关风险的几个术语风险：是危害发生的可能性及其危害程度的综合体风险管理：即系统的应用管理方针、程序实现对目标任务的风险分析、评价和控制风险控制:即制定减小风险的计划和对风险减小到执行，及执行后结果的评价培训汇报27药品生命周期中的风险管理研究临床前临床上市生产、销售GLPGCPGMPGDP安全有效质量培训汇报28风险管理原则风险管理的评估的最终目的在于保护患者的利益质量风险管理实施的力度、形式和文件的要求应科学合理，并与风险的程度相匹配培训汇报29风险管理的应用程序开始风险管理程序风险确认风险分析风险评估风险管理的结果事件的回顾风险消减风险的接受风险信息的交流风险评估的工具风险评估风险控制风险回顾不接受培训汇报30风险管理过程风险评估对危害源的鉴定和对对接触这些危害造成的风险的分析和评估1）什么时候出错2）出错的可能性有多大3）结果是什么（严重性）1）风险是否在接受的水平以上2）怎么才能降低、控制或消除风险3）在利益、风险和资源间合适的平衡点是什么4）做为鉴定风险控制结果而被引入的新风险是否处于受控状态制定降低和/或接受风险的决定风险控制决定制定人及其他人员之间交换或分享风险及其管理信息风险管理的过程结果应结合新的知识与经验进行回顾风险通报风险回顾培训汇报31质量风险评估风险评估是基于对危害发生的频次和危害程度这两方面考虑而得出的综合结论，评估结果需要量化。发生的可能第一级：稀少（发生频次小于1次/10年）第二级：不太可能发生（发生频次1次/10年）第三级：可能发生（发生频次1次/5年）第四级：很可能发生（发生频次1次/1年）第五级：经常发生（几乎每次都发生）严重程度第一级：可忽略第二级：微小第三级：中等第四级：严重第五级：毁灭性风险指示值=危害严重性×危害发生频次指数值培训汇报32生产中的质量风险管理验证使用最接近极端的情况来确定核实、确认和验证工作的范围和程度（如分析方法、过程、设备和清洁方法）确定后续工作程度（如取样、监控和再验证）对关键步骤和非关键步骤加以区分生产过程中取样和检验评估生产过程中控制检验的频率和程度结合参数和实时释放来评估和过程分析技术的使用提供依据培训汇报33实验室控制和稳定性研究中的质量风险管理稳定性研究结合ICH其他指导原则来确定由贮存或运输条件的差异带来的对产品质量的影响超标结果在超标结果的调查期间，确定可能的根本原因和纠正措施再试验期/失效期对中间体、辅料和起始物料的储存和测试是否足够进行评估培训汇报34注射剂生产的风险分析内源性的影响因素系统设备工艺过程物料和中间体的质量外源性的影响因素人员培训汇报35无菌制剂微生物污染风险评估第一步：风险评估影响因素：物料、器具，每个生产步骤地操作，环境，中间产品的存放……风险分析：各因素的风险程度如何风险评价：确定主要的风险第二步：风险控制第三步：定期回顾培训汇报36验证管理•培训汇报37什么是验证证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一些列活动培训汇报38验证的目的规范要求提供高度的质量保障生产过程的稳定性、可靠性一种符合其预期规格和品质属性的产品培训汇报39验证带来的好处提高生产率降低产品不合格率减少返工减少生产过场中的检验工作减少成品的检验工作降低客户投诉的发生工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查工艺生产技术能被更快转借生产和检验设备维修保养较为方便提高人员对过程的了解程度产品质量得到有效控制培训汇报40验证的步骤验证主计划验证方案验证过程的实施验证报告验证工作的批准（质量保证部门批准）培训汇报41常用的验证项目设备验证工艺验证清洁验证检验方法验证计算机验证培训汇报42验证方法的适用性选择预验证：正式投产前的质量活动，系指在新工艺、新产品、新处方、新设备在正式投入生产使用前，必须完成并达到设定要求的验证。新产品、新工艺、新设备等、主要原辅料变更，灭菌设备及关键生产工序（如灭菌、无菌灌装等）变更必须采用预验证有特殊质量要求的产品；靠生产控制及成品检验，不足以确保重要性的工艺或过程；产品的重要生产工艺或过程；历史资料不足，难以进行回顾验证的工业或过程培训汇报43验证方法的适用性选择同步验证：指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求。特殊监控条件下的试生产对所验证的对象有相当的经验及把握的情况下采用采用同步验证应具备的条件有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好生产及监控条件比较成熟，取样计划完善对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握注意：可能会给产品带来风险，应慎用培训汇报44验证方法的适用性选择回顾性验证：指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件下适用性和可靠性的验证。以积累的生产、检验和其它相关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性应具备的条件足够连续合格的生产批次的生产数据批次数一般具有20个以上的数据有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证有完整的批记录有关的工艺变量是标准的培训汇报45验证方法的选择类型验证策略产品转移现有产品变更（轻微）变更（重要）预验证最佳最佳不适用仍属最佳也许要求过严最佳同步验证推荐适用有令人信服数据可接收如果变更较小，且不影响关键因素可以使用，极力推荐回