无菌药品生产工艺--质量风险工程控制措施--钱应璞XXXX523

钱应璞qq无菌药品生产工艺无菌药品生产工艺质量风险工程控制措施质量风险工程控制措施钱应璞[e-mail]@vip.sina.com20112011年年55月月2323日日海口海口钱应璞q内容简介一、质量风险的概念二、关键工艺设计质量风险工程控制三、平面设计质量风险工程控制3钱应璞-3-q质量风险概念的引入n无菌产品的主要风险和控制风险的总纲：n附录1第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。4钱应璞-4-q质量风险概念的引入(续)n以质量风险管理为基础；n把具体问题视作质量风险进行识别、分析、评估、提出解决方案－控制风险，解决问题；n《药品生产质量管理规范2010年（修订）》与欧盟GMP基本要求很接近，新版GMP无菌药品附录与其基本等同。n风险控制的原则n须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染;n严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行;5钱应璞q无菌产品的质量保证产品无菌保证灭菌工艺灭菌前微生物污染灭菌设备灭菌工艺验证二次污染包装密封性原料设备和生产过程生产环境生产时限无菌保证工艺与产品设计-质量源于设计(QbD)无菌保证管理体系质量控制系统供应商审计偏差管理变更控制CAPA质量评价培训内部质量审计6钱应璞q质量风险概述(续)n方法n把具体问题视作质量风险进行识别、分析、评估、提出解决方案－控制风险，解决问题。n使非洁净、洁净和无菌操作的操作有效隔离；n最大限度地消除人员的影响；n去除产品潜在污染源，防止交叉污染。n目标n药品的研究与设计可被验证/确认；n均一性与可重现性n工艺可实现并能有效控制质量风险n从而确保最终产品（药品）的质量及安全7钱应璞质量风险的概述(续)n范围n关键工艺设计质量风险工程控制n称量、配制区域；n内包材、辅助处理区域；n无菌核心区域；n环境的消毒工艺；n环境的悬浮粒子。n平面设计质量风险工程控制n不同工艺区域环境的划分和需求；n不同环境区域联系方法n人流、物流的气锁；n不同环境区域间的物料转移方法；n不同环境区域间的人流进出方法。8钱应璞q典型无菌药品制造工艺的风险控制点n注射剂生产无菌保证的控制点n人员的污染：n进入无菌分装区域的人员数量;n操作习惯应以减少对洁净区气流的影响；n严格的更衣程序；无菌服和人手的微生物监测。n物料的转移n储存于密封容器中传递;n单向流保持下传递。n环境的洁净要求n一定的换气次数和风速；n动态的粒子数和微生物监测。9钱应璞q典型无菌药品制造工艺的风险控制点(续)n无菌药品生产工艺的特殊要求n操作人员n洁净工作服＋灭菌；n原料及内包装材料n除菌、灭菌、去热原；n工艺用水、氮气、压缩空气n除菌过滤；n生产设备n在线或离线清洗和灭菌；n清洁工具n清洁灭菌或消毒；n消毒剂n除菌过滤；10钱应璞n质量风险得以控制的关键标志n验证确认的结果正确n验证确认的结果能够正确的条件n药品的研究与设计可被验证；n无菌药品生产过程中使用的处方工艺(安全可靠真实)、工艺流程系统(例如过滤、灭菌、清洗等关键工艺满足无菌生产要求，并且具有重现性)、工艺设备系统(性能满足工艺和无菌保证要求)、公用工程系统(围绕无菌保证要求，减少质量风险设置)等满足验证确认的前提条件(均一性与可重现性)和结果(工艺可实现并能有效控制质量风险)要求；q质量风险控制的方法与措施11钱应璞11q质量风险控制的方法与措施(续)n验证的V形模式性能确认PQ=性能试验用户技术要求即，你要做什么功能设计/概念设计即你的概念是什么？性能确认试验计划运行确认试验计划即工厂验收安装检查计划包括管线仪表进行详细设计影响评估技术交底技术沟通及设计详细设计即如何从工程上实现安装确认运行确认OQ=系统/设备调试IQ=完成安装并进行检查工艺先导确认阶段设计阶段设计阶段建设阶段DQ(设计确认)12钱应璞12洗瓶工艺湿热灭菌工艺轧盖工艺贴签包装工艺冻干工艺q质量风险控制的方法与措施(续)n风险控制的关键措施---验证n无菌制剂生产工艺(Asepticprocessing)前验证的主要内容灌装工艺除菌过滤工艺配液工艺干热灭菌工艺检漏灯检工艺器具清洗工艺培养基模拟试验13钱应璞13q质量风险控制的方法与措施(续)验证类型验证内容周期药监部门或法规要求的强制性无菌操作的培养基灌装试验二次/年计量器具的强制检定一次/年设备的清洗验证，高效过滤器检漏一次/年发生变更时的“改变”性工艺参数的改变或工艺路线的变更原料、包材质量标准改变或产品包装形式设备的改变生产处方的修改或批量数量级的改变常规检测表明系统存在着影响质量变迁迹象每隔一段时间进行的“定期关键洁净区的空调净化系统与工艺用水系统二次/年无菌药品生产过程中使用的灭菌设备二次/年n无菌制剂生产工艺(Asepticprocessing)再验证内容14钱应璞14q工程设计质量风险控制措施-可验证性n无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，下列工艺的风险控制中应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染：n称量配制工艺风险控制设计n物料的称量、混合；n配液系统的清洗、灭菌；药液的除菌过滤；n药品内包装容器准备风险控制设计n西林瓶、胶塞的清洗灭菌、转运；n直接接触无菌药液的部件准备风险控制设计n器皿、工具的清洗灭菌、转运；n药液灌装和加塞、转运风险控制设计；n冷冻干燥过程及转运风险控制设计；n内包装容器的轧盖风险控制设计；n检查工序n检漏、灯检。15钱应璞q生产的关键工艺操作与风险评估n无菌生产的质量风险分析n将工艺过程质量风险分为5个种类，即风险产生的频率、对产品质量的影响程度、质量风险产生后对患者的影响及被发现的难易程度等，并将风险后果按A、B、C、D、E五个级别划分，其风险的影响程度及危害性由下表确定，极高极高极高高高E极高极高高高中D极高极高高中低C极高高中低低B高中低低低A54321可能性后果A=基本不可能发生；B=较不可能发生；C=可能发生；D=很可能发生；E=肯定发生。16钱应璞q生产的关键工艺操作与风险评估(续)n制药工程风险例直接影响网络,BAS程序等自控直接影响药品灌装生产线等工艺直接影响没有影响洁净室其他区域房屋建筑直接影响WFI，工艺送风/氮气等洁净设施间接影响没有影响工业蒸汽，压缩空气其他公用工程特定车间间接影响没有影响配电系统照明、安全等电力基础设施直接影响直接影响间接影响纯化水、注射用水制备工艺用水输送系统排水阀门、排水管道工艺用水系统非级别控制区域除外独立单元,独立系统直接影响没有影响空气处理单元鼓风机、盘管HVAC系统注释分类系统名称系统类型钱应璞关键工艺质量风险控制18钱应璞q关键工艺质量风险控制-配制工艺n称量、配制、过滤工艺n主要风险n因原料活性粉末扩散影响配制区域，造成不同产品的残留物料传到另一批物料中；n配制罐、管道、过滤系统清洗灭菌不完整；n过滤器生物负载非受控；n工程控制措施n设备的物理和/或产品隔离n称量室内的空气对相临区域始终保持相对负压状态；n在称量台的上方设置垂直单向气流保护n第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。19钱应璞q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)典型配制工艺1.加入WFI工序向浓配罐内加入WFI至处方量的1/3~2/32.过滤器完整性检测工序对经在线灭菌SIP过滤器完整性检测试验3.药液配制工序①往浓配罐内加入原辅料②溶解搅拌，调制，稀配③按工艺参数检测控制，如含量、pH等④药液冷却待用4.除菌过滤工序药液经滤器除菌注入无菌滤液贮罐待用5.除菌滤器完整性检测工序药液过滤完成后除菌滤器完整性检测确认其完整性6.药液输送至灌装机工序泵/压缩空气输送滤液至灌装机缓冲罐使用7.配制系统CIP工序灌装完毕后对配制输送系统在线清洗CIP8.SIP前滤器完整性检测工序配制系统SIP前对过滤器完整性检测9.配制系统SIP工序对配制系统在线灭菌SIP10.配制系统保压工序向配制系统注入无菌压缩空气/氮气保压防污染11.配制系统结束待用工序配置系统维持在正压密封状态待用20钱应璞q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n药液配制室n药液配制室通常指液体制剂或原料药精干包之前的液体配制用功能房间，应尽量靠近灌装室，其设置形式与工艺操作有关，例如小容量注射剂最终灭菌与否，配制室设计有很大区别；n问题：D级的工序提高到C级是否可以？nC级区域在无菌药品生产中用于配制工艺，其风险主要为活性粉尘污染，将D级清洗工序提高为C级可减少一更衣室，但人员会扩散粉尘。n通常，无菌药品的灌装区域为配制室设置滤液接受室。最终灭菌方法生产注射剂，滤液接受在C级洁净区域，灌装在C+A级区域。非最终灭菌方法生产注射剂，滤液接受在B级无菌区域，灌装在B+A无菌区域。配制罐罐口应设置层流保护装置。配制罐投料口的单向流保护21钱应璞q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n配制系统、过滤装置进行在线清洁和灭菌，以最小化生产产品中的生物负荷和内毒素含量。n配制和管道的CIP设计n残留物或被清洗的污染物的性质；n使用的清洗化学物品：反应性，有效性，与设备的相容性；n清洗的机理:化学溶解或物理作用；n用喷淋球还是喷雾器；n采用自然排水还是空气助动排水；n最后残留物和干燥状态22钱应璞q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n风险控制措施n贮罐排污采取空气隔断，排气、排污管道分开设置，避免虹吸倒流而产生交叉污染；如图：n配制和清洗灭菌室具有局部排气除湿功能，提高一定的换气次数，以保证在SIP时的室内相对温湿度。23钱应璞q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n药液配制除菌过滤工艺n风险控制措施n根据风险确定无菌产品类别：n非最终灭菌无菌产品、残存概率灭菌无菌产品、微生物生长高风险产品、灭菌前无法进行除菌过滤的产品为高风险产品；n根据风险分析和试验确定工艺条件n配制条件(原材料微生物，温度，设备等)；n储存的条件（温度，是否能除菌过滤）、药液支持微生物生长的情况（代表菌株试验）、灭菌工艺。24钱应璞24q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n配制过滤系统的设置方式控制灌装药液微生物限度n应尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间；并根据每一产品组份及规定的贮存方法来确定各自的时限控制标准。如图n从配制至无菌过滤工艺的时间短，有效地控制产品过滤前微生物污染水平以及在过滤前繁殖代谢产生细菌内毒素的活微生物。n同时滤液接受设置在B级无菌区域内，使过滤后的物料不再经过非无菌区而受到污染；25钱应璞q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n固定式配制系统SIP设计n蒸汽分配系统的设计采用分段灭菌，让同一流向的蒸汽穿过无菌界限；n拥有有效的蒸汽分配系统，能控制蒸汽流速和压力，保持预期的灭菌温度和压力，使被灭菌系统的等效灭菌时间Fo12；n在储罐、管道和过滤器的最低点设置疏水装置，能持续排出冷凝水，让新鲜的饱和蒸汽来置换；n蒸汽灭菌结束后的冷却段，应有隔断空气的装置，防止虹吸。26钱应璞26q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n移动式配制系统的CIP的设计n配液区设一台地磅，配液时的加料，加水，过滤后的无菌药液量都通过该地磅进行称量。除了与配液罐类似大小的无菌药液储罐，过滤后的药液也可以进入小型316L不锈钢储罐或玻璃储罐；n使用无菌软管焊接器将无菌药液储罐与灌装机的缓冲罐药液管道无菌连接。n配液罐和储罐都采用封闭系统设计。可移动罐可在一个集中的CIP站和SIP站进行清洗和灭菌；n中间品的取样，无菌罐和管道的连接等都采取可验证的无菌焊接(无菌软管焊接器)方法；n移动罐工艺可验证性设计的关键-连接采用无菌焊接27钱应璞27q关键工艺质量风险控制-配制工艺(续)n过滤器的选择n根