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固体制剂生产过程中污染、混淆、差错的风险源及风险控制上海医药股份有限公司王双乐2014.3.14（青岛）主办单位：中国食品药品监管信息网第一章“总则”第三条本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合规定用途和注册要求的药品。一、污染的定义：污染就是指在药品生产、取样、包装、储存或运输过程中，具化学或微生物性质的杂物或外来物质进入或沾染原料、半成品（中间体）或成品。也可定义为：当一物品含有不应存在的物质时，即为被污染。1、污染的种类：①尘粒污染：在洁净厂房内，药品生产、取样、包装、储存或运输过程中，空气中不属于它的那些尘粒进入或沾染原料、半成品（中间体）或成品，包括灰尘污物、棉绒、纤维、头发或皮屑等。②微生物污染：在药品生产、取样、包装、储存或运输过程中，具有微生物性质的杂物进入或沾染原料、半成品（中间体）或成品。③遗留物污染：在药品生产过程中，前次生产遗留的、具化学或微生物性质的杂质或外来物质进入或沾染原料、半成品（中间体）或成品。P5④异物污染：在药品生产过程中，生产设备使用的介质泄漏进入或沾染原料、半成品（中间体）或成品。⑤交叉污染：在洁净厂房内，在两种以上药品同时生产过程中，生产、取样、包装、储存或运输时，彼此的组成成分进入或沾染对方原料、半成品（中间体）或成品造成的污染。WHO对“交叉污染”术语解释为：在生产中，一种原料、中间产品或成品被另一原料或成品污染。2、防止污染和交叉污染的措施：2010版GMP规范要求：第九章“生产管理”第二节“防止生产过程中的污染和交叉污染”第一百九十七条生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：㈠在分隔的区域内生产不同品种的药品；㈡采用阶段性生产方式；㈢设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；㈣应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；㈤在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；㈥采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洗；必要时，应当对于物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；㈦采用密闭系统生产；㈧干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；㈨生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；●除尘措施：①机械除尘：除尘效率低，一般为：40%-70%但设备结构简单，投资和运转费用低。②洗涤除尘：除尘效率比机械的高，一般为：80%-95%，缺点是：气流阻力和用水量大，运转费用较高。③过滤除尘：除尘效率高，可达99%，操作简便，维修费用高。滤袋材料采用天然纤维、合成纤维。④静电除尘：电极以3-6万伏高压直流电，除尘效率可达90%-99.9%，投资较大，占地面积较大。3、微生物污染控制措施：●灭菌和消毒灭菌和消毒是药品生产过程中去除微生物污染的重要操作方法，也是保证药品质量重要措施之一。●灭菌灭菌是指用物理或化学的方法杀灭或去除所有微生物的繁殖体和芽孢或孢子的技术。●消毒消毒是指杀灭物体上的微生物的繁殖体，消毒一般采用消毒剂。●灭菌的方法：①物理灭菌方法：干热灭菌、湿热灭菌、射线灭菌、滤过灭菌、微波灭菌。②化学灭菌方法：气体灭菌、药液灭菌。药品生产常用消毒灭菌方法类别消毒灭菌方法适用范围干热法部分设备、器具、安琣和抗生素瓶等包装容器物湿热法设备、耐热液体制剂、生药、无菌服、清洁工器具等理微波法固体和液体制剂，生药和包装材料等法紫外线法空气、水、工作台、某些设备表面，小量干粉制剂射线法耐辐射药剂、生药、包装容器等除菌过滤法空气、水、不耐热液体制剂、生化药剂烷基化类包装材料、器械、生药等化过氧化物类某些设备表面、工作台、器械、空气、水等学醛类器械、工作台、包装台、空气法醇类器械、工作台、皮肤卤素类水、工作台、皮肤酚类环氧地面、皮肤等季铵盐、胍类环氧地面、工作台、皮肤等干热灭菌法：药典规定：160-170℃时需要2小时以上，热源经250℃30分钟或200℃45分钟即可破坏。●湿热灭菌法：由于饱和蒸汽潜热大，穿透力强，容易使蛋白质变性或凝固，所以效率比干热灭菌法高。●微波灭菌法：利用微波频率使极性分子激烈运动而产生热量。●辐射灭菌法：放射性钴60的照射而杀灭细菌。●紫外线灭菌法：紫外波长200-300nm对细菌有杀灭作用。●滤过除菌法：采用0.2um的微孔滤膜过滤，但必须对产品进行检查。气体消毒法：●环氧乙烷：对不耐加热灭菌的药品、医用器具、设施设备等的灭菌。环氧乙烷是易燃易爆物品，使用应注意安全。●臭氧消毒：将产生的臭氧气体通入空调管道内即可。●甲醛消毒：按35-40%浓度，以10g/m3,也可加入高猛酸钾4-5g/m3，并放好加湿用水，房间熏蒸消毒。甲醛气体扩散30分钟---启动空调循环30分钟---停止空调，房间熏蒸8小时以上---房间排气、新鲜空气置换2小时---恢复正常运行。消毒液消毒法：消毒剂常用量用途乙醇①70-75%的水溶液②0.5%洗必泰用于皮肤、器具等消毒溶于70%乙醇再加入2%的甘油供洗手用消毒异丙醇75%的水溶液用于皮肤、器具等消毒戊二醛2%的水溶液用于空气、器具等消毒新洁尔灭0.1%水溶液用于皮肤、粘膜、器具等消毒，有清洁、消毒功效杜灭芬0.05-0.1%的水溶液用于皮肤、器具等消毒（消毒宁）过氧乙酸①0.2-0.5%水溶液②新配0.5%用于器具等消毒，抗菌谱水溶液③1g/m3广，用于皮肤消毒，杀病毒乳酸①0.33%-1mol/L②1%-1.5ml/m3喷雾、用于空气消毒，有强熏蒸或与等量苯酚合用熏蒸杀菌作用，熏蒸12小时以上麝香草酚5%麝香草酚溶于50%乙醇喷洒墙面、地面，杀霉菌P154、防止混淆的管理●定义：混淆是指一种以上的其他原材料或成品与已经标明品名的原材料或成品相混，如：原料与原料、成品与成品、标签与标签、有标志的与无标志的、已包装的与未包装的混淆。在药品生产中，这些混淆事件时有发生，甚至产生严重的后果，带来极大危害，应引起注意。●产生混淆的原因①厂房：生产区域拥挤，同一区域安排不同规格、品种、批号的药品同时生产；区域物流流向不合理，生产线交叉；生产、储运、仓储无保证措施。②设备：设备、容器无状态标志，设备清洗不彻底。③材料：原辅料、包材、半成品等无明显标志，散装或放在易破损包装中，印刷包材管理不善。④人员：未经培训上岗，工作责任性不强，操作随意，不遵守操作规程等。⑤制度：管理制度不健全，执行不力，无复核、统计、监督，发现问题未既时查找原因，尤其是配料、包装等最容易发生混淆的工序。●防止混淆的措施①生产批次管理：同一品种的产品不一定是相同的产品，只有相同批号的同一品种的产品才是相同的产品。批次划分：●原料药经最后混合具有均一的产品为一批；●无菌制剂，以同一配液罐一次所配制的均质药液，并在同一台灭菌设备灭菌的产品为一批；●粉针剂以同一批原料在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批；●固体制剂、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批；●液体制剂以灌装（封）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批。药品生产日期：●生产日期根据起始原料投料日期确定；●正常批号：年-月-流水号；●重新加工产品批号：在原批号后加一代号；●混合批号：同一性质和质量的“尾数”药品，合并一箱，合箱时应标明全部批号并建立合箱记录；●生产部下达生产指令时，同时下达产品批号；●生产批号一经给定，任何人无权变动。②生产操作管理：●生产区域专一：同一生产区域只能生产同一批号、同一规格的产品，不同品种、规格或批号的药品严格禁止。●生产前检查：认真检查设备、器具、容器等是否清洁，是否有前次生产的遗留物品。●人员控制：严控操作人员的行为规范，防止外来人员有意无意造成的混淆。●工序衔接合理：工艺布局合理，传递要迅速，以防物料混淆。（据统计80%的混淆发生在工序之间的衔接过程中）●状态标志明确：每一生产操作间、每一台生产设备、每一个盛物容器均应有状态标志，指明正在加工的产品名称、批号及数量，明确设备的运转正常与否或容器物料的情况。5、生产过程中的技术管理①物料的投料、称量、计算操作管理：生产过程中物料的投料、称量、计算等操作都必须有人复核，操作人、复核人应在记录上签名；②工艺及操作管理：生产管理部门和车间工艺员应对操作人员执行工艺规程和操作规程的准确性予以检查。内容：各岗位操作规程和各工艺参数执行情况、洁净区（室）温湿度、尘埃粒子数、微生物数、质量抽查记录、工艺卫生及批生产记录。③定置管理：养成良好的习惯，减少发生差错的可能性。严格规定操作间的设备、各物料及容器等的摆设位置。④状态标志管理：与设备连接的管道应标明内物料的名称及流向，并以不同的颜色加以区别。各种状态标志：●操作间现在的生产状态（生产或未生产）●设备的状态（运行中、已清洁、待清洁、备用、维修中等）●物料和使用的容器状态（标明内容物的情况，品名、批号、规格等）⑤中间站的管理：中间产品也应有状态标志（品名、批号、规格、数量、），按批堆放整齐，不同品种、规格、批号的产品之间要有合适的距离，物料应加盖密闭保存。应标明物料的性质（合格、待验、不合格），物料进、出应有送料人或领料人与管理员共同签字。⑥不合格品管理：由检验部门发放不合格品检验报告，车间按规定将不合格品存放不合格区内。待作出处理意见经质量部门同意，再有企业主管负责人批准后处理并记录。⑦模具、筛网的管理：车间设备管理人员应建立模具档案，并做好使用、发放记录。模具、筛网发放前应进行检查。⑧特殊物料的管理：●“粉头”，生产结束后应将粉头及时装入洁净的容器中，标明物料的情况，交中间站保存并做好记录。“粉头”必须规定使用周期，超过的必须复验。●生产中的废弃物，指不合格的物料、其他不能继续使用的物品。有专人经物料通道传出洁净区⑨物料平衡核算管理：以生产过程或单元设备为对象，对进、出物料进行定量计算，称为物料衡算。计算公式：实际量/理论量×100%（实际量=产出量+粉头+收集的废品量+取样量+收集不到的废品量）（理论量=投料量）物料平衡的检查是防止差错和混淆的有效方法之一。P25⑩偏差：生产过程中常会发生偏差（物料平衡异常、操作时间超规定范围、工艺条件偏移、设备异常、产品质量发生偏移、非工艺损失、标签数字差异等等）偏差处理程序：⑴发现偏差后应采取措施，仍不能控制的应立即停止生产并报告车间负责人，⑵根据调查结果，提出处理措施。●确认不影响产品最终质量的，可继续加工或进行返工等补救措施。●确认影响产品质量的，则报废或销毁。⑶由QA填写偏差调查处理报告二份，送交生产部和质量管理部门，经质管部审核后批准、签字。⑷生产技术部门和质量管理部们人员到车间督促、检查偏差处理情况。⑸如调查发现本次偏差有可能与前后批次的产品有关联，应通知质量管理部们停止相关批次产品放行。⑹处理完成后车间将有关资料汇入批生产记录。⑺生产过程中出现重大质量事故和重大损失时，必须按事故报告制度向有关负责人和上级主管部门及时报告。11包装过程的技术管理⑴包装材料的管理：应有严格的包装材料管理制度，特别是质量责任制和标准操作规程，主要内容：●建立收货、检验、保管制度并作好记录；●订立包材质量标准、检验、抽样及验收制度；●建立包材发放制度；●非消耗性包装容器做到定期检查，制定有效期；●包装材料、容器、标签、说明书等应有专人验收保管，有专门的房间分类存放；●包装材料的采购应事先进行质量审计，材料应先经过产品稳定性试验，符合要求后才能采购。标签、说明书的管理⑴标签的接受和检查；按规程规定验收，外观检查，除尘、清洁工作。⑵标签的取样检验；按制定的书面规程逐项检查，关键、功能、技术、外观等缺陷检查。⑶标签、说明书的领取和使用；车间填写领料单派人限额领取，并有领料人和发料人签字。已打印批号和缺陷的标签车间不得回收利用，应在质管部门监督下由车间销毁并记录。每批产品包装结束后，如实填写领用的包材数量