DB45T 1985-2019 青蒿素生产技术规程

ICS79.060.10B70DB45广西壮族自治区地方标准DB45/T1985—2019青蒿素生产技术规程Technicalspecificationforproductionofartemisinin2019-08-16发布2019-08-20实施广西壮族自治区市场监督管理局发布DB45/T1985—2019I目次前言................................................................................II1范围..............................................................................12规范性引用文件....................................................................13术语和定义........................................................................14要求..............................................................................1提取罐、层析柱、浓缩器、醇沉罐、硅藻土过滤器、结晶罐、真空干燥箱、储罐等生产设备应具有工艺设计所要求的性能，符合药品安全和卫生的相关规定，并由专业技术人员进行安装、调试和定期检查维护。.................................................................................25生产工艺与质量控制................................................................26管理制度..........................................................................47档案记录..........................................................................4DB45/T1985—2019III前言本标准按照GB/T1.1—2009给出的规则起草。本标准由融安县人民政府提出。本标准主要起草单位：融安县市场监督管理局、融安县农业农村局、广西仙草堂制药有限责任公司。本标准主要起草人：黄涌、谭德昌、李燕回、黄宗延、王萃、陈欣、谢刚、周源凯、盘玉淑、陆田、吴齐仟、黄武强、张家芳、罗成军、张国益、黄伟树、罗玉娟。DB45/T1985—20191青蒿素生产技术规程1范围本标准规定了青蒿素生产技术的术语和定义、要求、生产工艺与质量控制、管理制度、生产档案。本标准适用于广西境内以天然植物黄花蒿为原料的青蒿素生产。2规范性引用文件下列文件对于本文件的应用是必不可少的。凡是注日期的引用文件，仅所注日期的版本适用于本文件。凡是不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本文件。GB/T3728工业用乙酸乙酯GB16629植物油抽提溶剂GB31640食品安全国家标准食用酒精HG/T2354层析硅胶中华人民共和国卫生部﹝2011﹞第79号令《药品生产质量管理规范》《中华人民共和国药典》（2015年版）WHOTRS-9923术语和定义下列术语和定义适用于本文件。3.1青蒿素artemisinin即(3R，5aS，6R，8aS，9R，12S，12aR)-八氢-3，6，9-三甲基-3，12-桥氧-12H-吡喃并[4，3-j]-1，2-苯并二塞平-10(3H)-酮。分子式为C15H22O5，无色针状结晶状，为抗疟药。4要求4.1原辅材料4.1.1青蒿菊科植物黄花蒿（ArtemisiaannuaL.）的干燥地上部分，秋季花盛开时采割，除去老茎，阴干。质量应符合《中华人民共和国药典》（2015年版）一部“青蒿”的规定。4.1.2石油醚应符合GB16629的规定。DB45/T1985—201924.1.3乙酸乙酯应符合GB/T3728的规定。4.1.4食用酒精应符合GB31640的规定。4.1.5层析硅胶应符合HG/T2354的规定。4.2生产设备提取罐、层析柱、浓缩器、醇沉罐、硅藻土过滤器、结晶罐、真空干燥箱、储罐等生产设备应具有工艺设计所要求的性能，符合药品安全和卫生的相关规定，并由专业技术人员进行安装、调试和定期检查维护。4.3其他要求厂区厂址、生产车间、设施、环境、安全、人员等应符合中华人民共和国卫生部﹝2011﹞第79号令的规定。5生产工艺与质量控制5.1工艺流程青蒿素生产工艺流程见图1。图1生产工艺流程图5.2工艺要求5.2.1提取5.2.1.1向提取罐中投入不超过其容量90％的青蒿原料，注入青蒿原料5倍量（V/W）的石油醚，加热至沸腾，保持温度在62℃～68℃，3h后，将得到的提取液经100～150目不锈钢滤网过滤后贮存于储罐中，青蒿原料保留在提取罐中。5.2.1.2第二次、第三次、第四次分别再注入青蒿原料4倍量（V/W）的石油醚，加热至沸腾，保持温度在62℃～68℃，分别经2h、1h、0.5h后，收集所有提取液备用。5.2.1.3用水蒸气对提取罐内的青蒿残渣进行冲蒸1.5h～2h后，将残渣中的石油醚回收利用，排出青蒿废渣。5.2.2分离5.2.2.1检查确保层析柱底盖的气密性完好,注入2/3柱容量的石油醚。DB45/T1985—201935.2.2.2开启层析柱搅拌器，边搅拌边注入1/2柱容量的层析硅胶，搅拌均匀后，静置1h～3h。5.2.2.3注入1倍柱容量的石油醚整柱至层析硅胶表面无气泡。5.2.2.4注入15倍柱容量的提取液通过层析硅胶进行青蒿素吸附,观察过柱液颜色，至颜色变黄，层析硅胶吸附饱和后停止。5.2.2.5注入石油醚洗柱至流出液基本无色，继续排出石油醚至层析硅胶表面基本无油。5.2.2.6注入10倍柱容量的洗脱液（乙酸乙酯和石油醚比例为1:33～1:13的混合液）进行洗脱，收集含青蒿素的洗脱液至储罐中备用。5.2.2.7将层析柱中的洗脱液放干后，用1倍柱容量，温度90℃的蒸馏水冲洗硅胶，待柱体下端视盅基本无水滴时，冲洗结束排出硅胶。5.2.3浓缩结晶5.2.3.1将含青蒿素的洗脱液注入单效浓缩器中，加热回收洗脱液，控制浓缩液温度不超过80℃。5.2.3.2当浓缩至肉眼可见有少量青蒿素晶体析出时，将浓缩液放入结晶罐结晶。5.2.3.3浓缩液冷却至室温，静置10h～16h，析出晶体，将晶体和溶液分离，晶体在常温下用石油醚冲洗至颜色变白，用真空干燥箱在50℃～60℃的温度下烘干，得到青蒿素粗晶。5.2.3.4将不含青蒿素的过柱液注入单效浓缩器中，通过加热完全回收洗脱液。5.2.4精制5.2.4.1将青蒿素粗晶和食用酒精按照1:70(W:V)的比例投入醇沉罐中，搅拌0.5h，使青蒿素完全溶解于食用酒精中，静置4h得醇沉液。5.2.4.2将醇沉液用硅藻土过滤器过滤后，注入真空浓缩器中，加热真空浓缩回收食用酒精。5.2.4.3当浓缩至肉眼可见有少量青蒿素晶体析出时，将浓缩液注入结晶罐中。5.2.4.4浓缩液常温静置结晶10h～16h后，将青蒿素晶体和溶液分离，溶液继续浓缩2～3次至晶体完全析出，晶体用食用酒精反复冲洗至无色，取出晶体，用真空干燥箱在55℃～60℃的温度下烘干，得到青蒿素成品。5.3质量控制5.3.1一般要求5.3.1.1应有相应的化验室、检验设备和人员。5.3.1.2应对原辅材料入库、加工、成品出厂全过程进行监督检查，原辅材料、成品应检验合格方可入库。5.3.2质量要求5.3.2.1青蒿素的澄清度应不大于1。5.3.2.2性状、鉴别、检查和含量测定的质量指标应符合《中华人民共和国药典》（2015年版）二部“青蒿素”的规定。5.3.2.3有关物质的质量指标应符合WHOTRS-992Annex6“3.”项下“Relatedsubstances”的规定。DB45/T1985—201946管理制度应按照中华人民共和国卫生部﹝2011﹞第79号令的要求，建立涵盖青蒿素生产全过程的相关管理制度，并保证各项制度运行有效，包括但不限于如下：——安全生产管理制度；——环境保护和卫生管理制度；——产品质量管理制度；——设施设备维护保养制度；——文件档案管理制度；——人员考勤管理制度；——财务管理制度等。7档案记录7.1应有人员健康检查、安全生产培训等记录。7.2应建立完整的生产档案，保存产品追溯信息记录，实现内部及外部间，内部各环节间有效的信息链接，追溯信息包括但不限于原辅材料验收、生产者、生产日期、生产关键环节、成品检验、出入库等。_________________________________中华人民共和国广西地方标准青蒿素生产技术规程DB45/T1985―2019广西壮族自治区市场监督管理局统一印刷版权专有侵权必究