第九章 白血病（第3节）

配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。作者:吴德沛单位:苏州大学附属第一医院第九章白血病目录配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。第一节概述第二节急性白血病第三节慢性髓系白血病第四节慢性淋巴细胞白血病配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。作者:吴德沛单位:苏州大学附属第一医院第三节慢性髓系白血病目录配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。一、慢性髓系白血病的定义二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断四、慢性髓系白血病的治疗五、慢性髓系白血病的预后配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。重点难点熟悉了解掌握慢性髓系白血病的定义和分期；诊断及鉴别诊断；治疗慢性髓系白血病的临床表现、实验室检查慢性髓系白血病的预后及国内外进展配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）一、慢性髓系白血病的定义慢性髓系白血病（chronicmyelogenousleukemia，CML），俗称慢粒，是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤（为获得性造血干细胞恶性克隆性疾病），主要涉及髓系。外周血粒细胞显著增多，在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因；病程发展缓慢，脾脏多肿大。CML自然病程分为：慢性期（chronicphase，CP）加速期（acceleratedphase，AP）急变期（blasticphaseorblastcrisis，BP/BC）配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）历史回顾1845年，Bennett描述了一例“肝脾肿大、脓血症导致死亡”的可能是肿瘤源性的病例，Virchow赋予Leukemia的名字，1872年，Neumann证实其起源于骨髓。100年后，首次在CML中发现染色体异常（费城染色体），开创肿瘤研究新时代。25年后，确认了BCR-ABL融合基因，明确了CML的发病机制。50年代白消安、60年代羟基脲、70年代异基因造血干细胞移植以及干扰素，人类坚实的脚步走在征服CML的道路上。1992年，靶向治疗药物STI571（伊马替尼）问世，开创了肿瘤的靶向治疗时代。CML的研究史堪称肿瘤学的典范。一、慢性髓系白血病的定义配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查我国年发病率为（0.39～0.99）/10万。各年龄组均可发病，以中年多见，国内中位发病年龄45~50岁。男性多于女性。起病缓慢，早期常无自觉症状。可因健康检查或因其他疾病就医时才发现。配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）（一）慢性期（CP）CP一般持续1～4年。乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进的症状，脾大而有左上腹坠胀感。脾脏肿大为最显著体征，可达脐下，质地坚实；如发生脾梗死，则脾区压痛明显。肝脏明显肿大较少见。部分病人胸骨中下段压痛。白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血；极度增高时，可发生白细胞淤滞症。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）1.血象白细胞数明显增高，常超过20×109/L，可达100×109/L以上。血片中粒细胞显著增多，可见各阶段粒细胞，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多；原始（Ⅰ+Ⅱ）细胞＜10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，后者有助于诊断。血小板可在正常水平，近半数病人增多；晚期血小板渐减少，并出现贫血。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（一）慢性期（CP）配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）2.中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）活性减低或呈阴性反应；治疗有效时NAP活性可以恢复，疾病复发时又下降。3.骨髓象骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10%；嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见Gauche样细胞。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（一）慢性期（CP）配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（一）慢性期（CP）配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）4.细胞遗传学及分子生物学检查95%以上的CML细胞中出现Ph染色体，t（9；22）（q34；q11）。BCR-ABL融合基因编码的蛋白主要为P210，P210具有酪氨酸激酶活性。Ph染色体可见于各系细胞中；不足5%的CMLBCR-ABL（+）而Ph染色体（-）。5.血液生化检查血清及尿中尿酸浓度增高。血清乳酸脱氢酶增高。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（一）慢性期（CP）配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）AP可维持几个月到数年。常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨痛，逐渐出现贫血和出血；脾持续或进行性肿大；对原来治疗有效的药物无效。外周血或骨髓原始细胞≥10%；外周血嗜碱性粒细胞＞20%；不明原因的血小板进行性减少或增加。Ph染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（二）加速期（AP）配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）为CML的终末期，临床与急性白血病类似。多数急粒变，少数为急淋变或急单变，偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。预后极差，往往在数月内死亡。外周血或骨髓中原始细胞＞20%或出现髓外原始细胞浸润。二、慢性髓系白血病的临床表现和实验室检查（三）急变期（BC）配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断不明原因的持续性白细胞数增高，典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性或BCR-ABL融合基因阳性即可诊断。Ph染色体尚可见于1%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL。不具有Ph染色体和BCR-ABL融合基因而临床特征类似于CML的疾病归入骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤。配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）（一）其他原因引起的脾大血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等均有脾大，但血象及骨髓象无CML的典型改变。（二）类白血病反应见于严重感染、恶性肿瘤等；粒细胞胞浆中常有中毒颗粒和空泡；嗜酸、嗜碱性粒细胞不增多；NAP反应强阳性。三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断鉴别诊断配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）（三）骨髓纤维化原发性骨髓纤维化脾大显著，白细胞增多，易与CML混淆。外周血白细胞数多不超过30×109/L；外周血出现幼红细胞，泪滴状红细胞易见。NAP阳性。Ph染色体及BCR-ABL融合基因阴性；JAK2V617F、CALR、MPL基因突变多阳性。骨髓干抽；骨髓活检网状纤维染色阳性。三、慢性髓系白血病的诊断和鉴别诊断鉴别诊断配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）四、慢性髓系白血病的治疗羟基脲口服紧急降低白细胞计数。别嘌呤醇降低尿酸水平。充分水化碱化利尿。明确诊断后可用伊马替尼替代羟基脲。对于白细胞计数极高或有淤滞综合征表现的病人，可行治疗性白细胞单采。（一）高白细胞血症紧急处理配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）第一代酪氨酸激酶抑制剂（tyrosinekinaseinhibitor，TKI）甲磺酸伊马替尼（imatinibmesylate，IM）。第二代TKI尼洛替尼（nilotinib）和达沙替尼（dasatinib）。已取代了干扰素和异基因造血干细胞移植治疗CML的地位。IM的完全细胞遗传学缓解率92%，10年总体生存率（OS）可达84%。随着服药时间延长，达到最佳疗效的病人比例会继续升高。四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）IM是2-苯胺嘧啶衍生物，能特异性阻断ATP在ABL激酶上的结合位置，使酪氨酸残基不能磷酸化；IM也能抑制c-kit和PDGF-R的活性；IM需要终生服用，常规治疗剂量400mg/d；治疗期间应监测血液学、细胞遗传学、分子生物学反应，以调整方案；可发生血液学毒性以及水肿、头痛、皮疹、胆红素升高等非血液学毒性。四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）血液学反应（HR）完全血液学反应（CHR）PLT450×109/L，WBC10×109/L，外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞0.05，无疾病的症状和体征，可触及的脾肿大已消失细胞遗传学反应（CyR）完全CyR（CCyR）Ph+细胞=0部分CyR（PCyR）Ph+细胞1%~35%次要CyR（mCyR）Ph+细胞＞35%分子学反应（MR）完全分子学反应（CMR）在可扩增ABL1转录水平下无法检测到BCR-ABL1转录本主要分子学反应（MMR）BCR-ABL1IS≤0.1%（ABL1转录本＞10000）CMLCP的治疗反应定义注：IS：国际标准化四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）IM治疗失败时需进行BCR-ABL基因突变的分析；IM治疗失败或不耐受的病人可以选用第二代TKI，耐药病人也可以进行异基因造血干细胞移植；具有T315I突变的CML病人，宜行异基因造血干细胞移植或参加临床试验；达沙替尼除TKI活性外，还能够阻断Src通路，第二代TKI能够逆转大部分IM耐药，剂量100mg/d；可见到胸腔积液、水肿、头痛等不良事件；尼洛替尼剂量600mg/d，分两次；可见到肝功能异常、硬膜下血肿和QT间期延长等不良事件。四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）突变类型治疗推荐T315I异基因造血干细胞移植或临床试验V299L，T315A，F317L/V/I/C尼洛替尼优于达沙替尼Y253H，E255K/V，F359V/C/I达沙替尼优于尼洛替尼其他突变TKI增加剂量四、慢性髓系白血病的治疗（二）分子靶向治疗配套题库请下载医学猫APP，执业、三基、规培、主治、卫生资格考试、正副高等题库。内科学（第9版）分子靶向药物出现之前的首选药物；目前用于不适合TKI和allo-HSCT的病人。常用剂量300~500万U/（m2·d）每周3~7次，坚持使用，推荐和小剂量阿糖胞苷（Ara-C）合用，Ara-C常用剂量10~20mg/（m2·d），每个月连用10天。CCyR率约13%，有效者10年生存率可达70%，其中50%长期生存。主要副反应包括乏力、发热、头痛、纳差、肌肉骨骼酸痛等流感样症状和体重下降、肝功能异常等，可