XXXX晚期NSCLC-TKI治疗进展盘点

2014晚期NSCLC-TKI治疗进展盘点2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点一代TKI：易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差强人意的登场三代TKI：T790M耐药的曙光TKI作为backbone：联合其他药物一代TKI：易瑞沙未能证明与特罗凯疗效一样好皮疹管理和肝毒性二代TKI：差强人意的登场三代TKI：T790M耐药的曙光TKI作为backbone：联合其他药物2014年EGFR-TKI靶向治疗进展盘点TKI药物如何选择？特罗凯VS.吉非替尼特罗凯和吉非替尼用于晚期非小细胞肺癌患者的不同疗效:来自台湾的回顾性多中心研究FanW-C,YuC-J,TsaiC-M,etal.JThoracOncol2011;6:148–55回顾性分析了2004年1月-2008年12月间，台湾5个三级临床中心接受特罗凯和吉非替尼治疗的NSCLC患者临床数据台湾研究：全组人群特罗凯组疾病控制率优于吉非替尼组P=0.025特罗凯®（n=407）吉非替尼（n=715）FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148-155.PFSOS特罗凯®(n=407)吉非替尼(n=715)特罗凯®(n=407)吉非替尼(n=715)FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55台湾研究：全组人群特罗凯PFS及OS均优于吉非替尼%%p=0.027p=0.013台湾研究：不吸烟/少吸烟腺癌亚组特罗凯PFS更长概率5.17.21.00.80.60.40.20时间(月)010203040特罗凯®(n=119)吉非替尼(n=410)p0.001FanWC,etal.JThoracOncol2011;6:148–55中位PFS(月)7.25.1台湾回顾性研究给我们一些参考头对头的研究更具有说服力……WJOG5108L研究全称：在晚期肺腺癌中比较吉非替尼与厄洛替尼的非劣效性随机III期研究N.Katakami,etal.2014ASCOAbstract8041.WJOG5108:首个随机、Ⅲ期厄洛替尼与吉非替尼头对头研究研究假设：吉非替尼治疗的PFS不劣于厄洛替尼（PFS预计2-4个月，α=0.025，单边；β=0.80）；如可信区间上限不超过1.3，则非劣效假设成立。由于日本监管机构限制吉非替尼只能用于发现EGFR突变的患者，研究方案在2011年12月进行了修改，之后只纳入EGFR突变的患者。研究设计•Ⅲ/Ⅳ期NSCLC•腺癌•接受过至少1次化疗•ECOGPS0-2•(n=559)PD厄洛替尼150mg/d吉非替尼250mg/d分层：性别，分期，EGFR突变状态（Mut+，野生型，状态未知）PS，吸烟史，治疗情况，研究机构R1:1PD：进展患者基线特征均衡厄洛替尼(n=280)吉非替尼(n=279)总人数(n=559)研究未达主要终点吉非替尼未能证明疗效不劣于厄洛替尼PFS（月）95%CI（月）PHR（95%CI）EN＝2807.526.28-8.540.2571.125（0.940-1.347）GN＝2796.545.88-7.59PFS-全分析集超过研究假设的上限1.3，非劣效假设不成立厄洛替尼在EGFR突变亚组PFS更长PFS（月）95%CI（月）PEN=18510.098.54-11.60.532GN=1868.907.59-10.28全组和突变亚组：厄洛替尼中位OS均有更长的趋势OS数据仍在随访中#两组数值相差近6个月关于EGFR-TKI的比较Whatwe’vealreadyknown…温故而知新WJOG5108L研究与既往研究结论相互印证EGFR突变为NSCLC重要驱动基因，EGFR突变为NSCLC预测及预后重要指标多项研究证实：EGFR突变阳性NSCLC患者一线使用特罗凯的PFS数值长于吉非替尼TRUST亚裔腺癌研究分析显示，特罗凯二三线治疗NSCLC的PFS长达5.78m，特罗凯在突变率近似50%的亚裔腺癌中的疗效优于化疗。台湾研究和WJOG5108研究均显示：特罗凯组PFS及OS数值均高于吉非替尼。WJOG5108L提示：特罗凯引起的皮疹发生率更高，吉非替尼引起的肝损更严重N.Katakami,etal.ASCO2014,Abs.8041Suzumuraetal.BMCCancer2012,12:568Suzumura等人回顾性分析了1999年1月到2012年2月间86例厄洛替尼治疗患者和232例吉非替尼治疗患者，其中皮疹方面特罗凯高于吉非替尼，而肝功能障碍方面吉非替尼高于特罗凯，均具有统计学差异吉非替尼引起的肝功能障碍不容忽视***特罗凯、吉非替尼显示出不同的毒性特征谱*表示p=0.003Suzumuraetal.BMCCancer2012,12:568吉非替尼改为特罗凯®服用后肝毒性有所下降吉非替尼导致肝毒性原因：1.可能和细胞色素CYP2D6的多态性有关2.可能和吉非替尼对药物淋巴细胞刺激试验有过敏性反应有关吉非替尼改为特罗凯后肝脏毒性有所下降NSCLC：1272PImpactofsinglenucleotidepolymorphismsonseverehepatotoxicityinducedbygefitiniborerlotinibinnon-smallcelllungcancerpatientsharboringEGFRmutationsE.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster1272P.2014ESMO：单核苷酸多态性在吉非替尼或厄洛替尼所诱导严重肝毒性上的影响研究背景EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）是EGFR突变NSCLC患者的基本药物肝毒性是常见的导致治疗停止的不良事件–AST或者ALT升高≥3级；吉非替尼24－26％，厄洛替尼2－4％。（NEnglJMed2010;362:2380-2388,LancetOncol2012;13:239–46）细胞色素P450酶参与EGFR-TKIs的代谢代谢酶不同的单核苷酸多态性（SNPs）可能和EGFR-TKIs所诱导肝毒性有关ClinCancerRes2007;13:3731-3737E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster1272P.酶吉非替尼厄洛替尼CYP3A4○○CYP3A5○○CYP1A1○○CYP2D6○-CYP1A2-○代谢酶SNP表型分类根据每个代谢酶SNPs的形式分为两个表型：弱代谢者（Poormetabolizer,PM）和非弱代谢者（non-poormetabolizer,non-PM）–PM表型是指拥有一对变异等位基因(V/V)–Non-PM表型指有一对野生型等位基因(W/W)或野生与变异杂合的等位基因(W/V)*所有变异等位基因都显示酶活性下降。E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster1272P.酶野生型等位基因（W）变异型等位基因（V）CYP2A6*1*4,*7,*9CYP2C19*1*2,*3CYP2D6*1,*2*4,*5,*10,*14,*41NAT2*4*5,*6,*7,*11,*19UGT1A1*1*6,*7,*27,*28,*60CYP3A5*1*3研究设计EGFR-TKIs所治疗患者EGFR突变阳性NSCLC(2011-2012)N=129EGFR-TKI治疗之前的血液样品，在研究所生物样本库储存，可用于SNPs分析N=66吉非替尼治疗N=60厄洛替尼治疗N=27重叠的N=21*＊21位患者在不同的时间点使用过两种药物。E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster1272P.代谢酶与肝毒性相关性（吉非替尼治疗组）E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster1272P.肝毒性单因素分析酶N=60N=19(%)比值比(参照：non-PM)95％置信区间调整后pCYP2A6(PM/non-PM)16/444/15(25.0/34.1)0.640.17-2.340.50CYP2C19(PM/non-PM)12/483/16(25.0/33.4)0.660.15-2.800.58CYP2D6(PM/non-PM)5/554/15(80.0/27.3)1.661.10-103.270.04NAT2(PM/non-PM)9/511/18(11.2/35.3)0.220.02-1.980.18UGT1A1(PM/non-PM)3/571/18(33.3/31.6)1.080.09-12.730.94CYP3A56(PM/non-PM)31/2915/4(48.4/13.8)5.851.64-20.830.01代谢酶与肝毒性相关性（厄洛替尼治疗组）E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster1272P.肝毒性单因素分析酶N=60N=19(%)比值比(参照：non-PM)95％置信区间调整后pCYP2A6(PM/non-PM)4/231/5(25.0/21.7)1.200.10-14.190.88CYP2C19(PM/non-PM)2/250/6(0.0/24.0)0.010.01-9990.97CYP2D6(PM/non-PM)3/240/6(0.0/25.0)0.010.01-9990.97NAT2(PM/non-PM)4/231/5(25.0/21.7)1.200.10-14.190.88UGT1A1(PM/non-PM)3/242/4(66.7/16.7)10.000.72-138.670.08CYP3A56(PM/non-PM)15/124/2(26.7/16.7)1.810.27-12.170.53总结代谢酶CYP2D6或CYP3A5中SNP-PM表型与严重肝毒性相关吉非替尼到厄洛替尼的成功转换可能是因为厄洛替尼对CYP2D6和CYP3A5的敏感性弱于吉非替尼代谢酶（如CYP3A5或CYP2D6）的SNP评估可以用于预测吉非替尼治疗时所诱导的肝毒性E.Sugiyama,etal.2014ESMOPoster1272P.ClinCancerRes2007;13:3731-3737泛加拿大EGFRTKI相关皮疹研究（一项Ⅲ期研究）Melosky,etal.2014ASCOAbs.8013研究背景：2005年7月，厄洛替尼在加拿大被推荐用于局限晚期或转移NSCLC患者的一线或二线化疗失败的后续治疗皮疹作为厄洛替尼的主要副作用，既往大量回顾性研究已证实了EGFR-TKI的疗效与皮疹间的关系，但皮疹相关的预防和治疗策略尚未明确预防性应用米诺环素能有效降低mCRC患者西妥昔单抗治疗相关皮疹ScopeA,etal.JClinOncol2007;25:5390-6.作者患者数患者特征抗生素和治疗时间面部严重皮疹严重瘙痒ScopeAetal2007JCOn=24(米诺组)n=24(安慰组）西妥昔单抗治疗的mCRC米诺环素100mg/d8周20%vs.42%P=0.00520%vs.50%P=0.05米诺环素在前4周使用对降低皮疹严重度有效，不推荐超过8周的使用研究设计•IIIb/IV期•NSCLC•ECOG评分0-3•二或三线•接受过含铂双药治疗R预防用药组*第一天预防使用米诺环素100mgbidpo直到第四周第一组N=50第二组N=50对症治疗组皮疹发生后按照分级给予局部克林霉素和氢化可的松±米诺环素观察对照组观察，除非出现严重皮疹（3级）才处理第三组N=50这项研究在突变检测尚未开展的背景下开展；75%为高加索人，76%是吸烟/既往吸烟者研究终点：皮疹的总体发生率、皮疹严重度，皮疹相关生存皮疹的分级和治疗关于本次试验中米诺环素的使用1.米诺环素可以预防皮疹的主要原因为减少体内炎性反应，而不是抗菌*2.米诺环素常规剂量为100mgbidpo*3.皮疹的预防应该从使用厄洛替尼的第一天开始，持续4周；之后每4周观察一次，直到出现皮疹并做相应的治疗*4.如果患者不能耐受米诺环素100mgbidpo，可调整为100mgqdpo，进