第二章systembiology

疾病的系统生物学梅柱中病理生理学教研室个体水平：分子水平：蛋白质DNA现代生物学家眼中的生命——还原论观点细胞水平：生命科学中的“小科学”认识论目标小方法论视野小基因克隆技术蛋白质结构分析技术从人类基因组计划到后基因组时代生命科学中的“大科学”方法论视野大认识论目标大酵母的基因功能网络后基因组时代的生命观：复杂系统后基因组时代的生命观：复杂系统后基因组时代的生命观：复杂系统细胞信号转导网络走向新的综合小科学大科学系统生物学生命科学的第二次革命科学家对自然界的认识程度19501990中心法则的发现分子生物学的诞生系统生物学的诞生时间人类基因组计划传统生物科学（中国传统医学）输入输出经典生物实验科学输入输出A(基因/蛋白质)B(基因/蛋白质)系统生物学输入输出研究生命的新思维综合性研究分析性研究分析+综合研究系统生物学(SystemsBiology)系统生物学是系统性地研究一个生物系统中所有组成成分（DNA、RNA、蛋白质等）的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关系，并分析生物系统在一定时间内的动力学过程。系统生物学(SystemsBiology)系统生物学——21世纪的新科学研究对象：各种层次的整合GenomeTranscriptomeProteomeCitricacidcycleMetabolome研究对象：各种生物分子的整合基因组学的概念于1986年由美国著名的人类遗传学家ThomasRoderick率先提出来；人类的基因组计划（HGP）于1990年正式启动，人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划并称为三大科学计划；预期在2005年，把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的图谱；结构基因组学：是通过基因作图，核苷酸序列分析以及确定基因组成、基因定位的一门科学。基因组学功能基因组学：进行基因组功能的注释、了解基因的功能、认识基因与疾病的关系、掌握基因的产物及其在生命活动中的作用。1）进一步识别基因；2）注释所有基因的功能；3）研究基因的表达调控机制；4）比较基因组学研究。基因组学的应用。基因组学是一门在整体水平上研究细胞中基因转录情况及转录调控规律的学科。转录组：是指特定细胞在某一功能状态下全部转录本的总和，包括mRNA与非碥码RNA。研究内容包括：在特定的细胞中所有可能的转录本、它们的时空表达模式、参与其表达的调控因子及其调控机制、转录调控的作用靶点及其对基因表达结果的影响、靶基因表达对相关生物功能与生物学行为的影响。研究方法：cDNA芯片和高通量测序技术。转录组学cDNA芯片检测的原理蛋白质组学蛋白质组（proteome)是指一个基因组、一种细胞或组织表达的所有蛋白质。蛋白质组学则是通过大规模研究蛋白的表达水平变化、翻译后修饰、蛋白质与蛋白质之间的相互作用，以获取蛋白质水平上疾病变化、细胞进程及蛋白质网络相互作用的整体综合信息的科学研究，是生命科学研究的热点领域之一。研究内容包括：表达蛋白质组学、结构蛋白质组学与功能蛋白质组学。研究技术：蛋白质分离、蛋白质鉴定和生物信息学分析。蛋白质组学流程代谢组学是对某一生物或细胞在特定生理时期内所有低分子量代谢产物同时进行定性和定量分析的一门学科，其目的是寻找代谢物与生理病理变化关系的规律。主要研究的是作为各种代谢路径的底物和产物的小分子代谢物（相对分子量<1000Da).主要研究技术：磁共振（MR）、质谱与色谱等。代谢组学的应用。代谢组学SystemsBiology1，2，3，nGene（Protein）GenecloneGeneexpressionGenemutationProteinstructureProteininteraction研究策略：小科学与大科学的整合实验生物科学（假设驱动的科学）组学（发现的科学）研究策略：实验科学与理论科学的整合系统生物学实验科学分子生物学细胞生物学基因组学蛋白质组学······理论科学数学计算科学信息科学理论物理学······系统生物学的基本工作流程选择可控生物系统定性和定量的测量计算和数学建模复杂性疾病的系统生物学肿瘤的生物学标志SustainingproliferativeEnablingreplicativeimmortalityTumorpromotinginflammationActivatinginvasion&metastasisInducingangiogenesisDeregulatingcellularenergeticsGenomeinstability&mutationResistingcelldeathEvadinggrowthsuppressorsAvodingimmunedestruction肿瘤标志物是指肿瘤细胞所特有的或受肿瘤细胞刺激后宿主细胞产生的一类特异性物质。是由肿瘤细胞分泌到体液，其在肿瘤患者体内的含量通常超过正常人，通过测定其存在或含量，辅助肿瘤诊断、分析病程与监测预后。蛋白质组学与代谢组学。肿瘤标志物的筛选与验证BodyFluidprofiling:biomarkerplatformHighconcentrationcompoundsLowconcentrationcompoundsGenericSampleprep.FocusedSampleprep.ng/mlpg/mlg/ml1535peakshavebeendetected人血清中的代谢产物肿瘤标志物的筛选与验证抗肿瘤药物筛选的系统生物学策略在一段时间内，对局限性实体瘤仍然必须采纳以外科手术为主的治疗方法；放射治疗对局部肿瘤的效应则为单位剂量的细胞指数杀灭；肿瘤化学治疗，在治疗局部性病灶上，化疗有其不足的地方，但扮演着越来越重要的角色；肿瘤生物治疗，“理论的巨人、效果的矮子”。肿瘤治疗的策略乳腺癌治疗的单克隆抗体Herceptin:肿瘤的个体化治疗促进正常细胞的生长与分裂。HER2:HumanEpidermalgrowthfactorReceptor2在HER2阳性的乳腺癌，癌细胞中HER2基因的拷贝数异常增多，从而导致细胞中HER2蛋白表达水平的大量增加，特别是在其细胞膜的表面。HER2:HumanEpidermalgrowthfactorReceptor2绿色：17号染色体的着丝粒；红色：HER2一般为在显微镜下数60个非单个肿瘤细胞，计算红色比绿色的比例，当比例>2.0时计为阳性。HER2FISHTrastuzumab(Herceptin)临床实验发现：Herceptin能延长病人3～4个月的生命，减少死亡率20%，8%的人被治愈，57%的人有疗效，因此Herceptin是定靶治疗的一个成功范例。21世纪生物医学发展趋势PredictivePreventivePersonalized（预测）（预防）（个体化）系统生物学Thankyouforyourattention.Email:[e-mail]