多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征(PolycysticOvarySyndrome，PCOS)定义是指青春期前后发病，卵巢泡膜细胞良性增生引起的雄激素生成过多造成月经紊乱、持续排卵障碍、高雄激素血症、卵巢多囊样变等一系列表现。患病率PCOS是一种十分常见的妇科内分泌疾病，育龄妇女中PCOS的患病率为5%-10%（Legro,1999）妇科内分泌临床上约占20%-60%，闭经妇女中占25%无排卵不育症妇女中约占1/3，辅助生育技术助孕的病人中约占50%临床表现青春期发病PCOS患者初潮年龄一般正常，各种症状多在青春期月经初潮前后不久陆续出现，提示内分泌紊乱发生在下丘脑-垂体-卵巢轴功能建立之前。月经与排卵异常、不孕月经失调：月经量少、月经稀发、功能失调性子宫出血、闭经等不孕高雄激素症状多毛：PCOS患者中发生率约70%（17%-83%）毛发浓密，男性化分布,性状粗硬而长、着色深分布于唇上、下颌、乳晕周围、脐下正中线、耻骨上、大腿根部（肛周）等处痤疮：是毛囊皮脂腺的一种慢性炎症。多见于面部，如前额、双颊等，胸背、肩部也可出现。最初表现为粉刺，以后可演变为丘疹、脓疱、结节、囊肿、瘢痕等。肥胖国际上测量肥胖程度的方法有：体重或体质指数（bodymassindex,BMI）以体重（kg）/身高（m）2女性BMI≥25为肥胖标准体重：成年妇女标准体重（kg）=身高（cm）-105若实测超过标准体重10%以上为超重，超过20%以上为肥胖。肥胖的类型以腰围与臀围比值（Waist-hipratioWHR）为指标.WHR＞0.85为上腹部肥胖或男性肥胖WHR≤0.75为下腹部肥胖或女性肥胖黑棘皮症当有胰岛素抵抗合并雄激素过多时常出现黑棘皮症。可发生于颈背部、腋下及阴唇，呈灰褐色，皮肤增厚。卵巢多囊性变病理可见卵巢均匀增大，卵巢白膜均匀增厚，多个直径1cm的囊性卵泡。PCO：一侧或双侧卵巢可见直径2～9mm卵泡≥10～12个，和（或）卵巢体积≥10cm3。(计算公式：0.5×长×宽×厚)主要内分泌特征雄激素过多血清睾酮水平通常不超过正常范围上限2倍雌酮过多血E1水平增高，E1/E2浓度比大于1促性腺激素比率失常:血清FSH值偏低,LH升高,致使LH/FSH比值增高至2～3以上；LH无周期性排卵前峰值出现胰岛素过多产生以上变化的可能机制:1下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能异常患者垂体对GnRH敏感性增加，分泌过量LH及卵巢中作为雄激素形成酶的细胞色素的功能失调，导致卵巢间质、卵泡膜细胞产生过量雄激素。卵巢内高雄激素抑制卵泡成熟，引起发育中的卵泡闭锁，不能形成优势卵泡，以致雌激素的正常分泌模式中断。持续分泌的雌酮和卵巢小卵泡分泌的一定水平的雌二醇作用于下丘脑及垂体，对LH的分泌呈正反馈，对FSH的分泌呈负反馈，使LH分泌幅度及频率增加，LH呈持续高水平，而FSH水平相对降低。LH水平上升又促进卵巢分泌雄激素，进一步形成雄激素过多、持续无排卵的恶性循环.2高胰岛素血症和胰岛素抵抗研究证明,肥胖的PCOS患者中有30%--45%存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症.过量的胰岛素作用于卵巢内相应受体,加之局部雄激素的过量分泌,导致卵泡成熟障碍,无优势卵泡形成.高胰岛素血症可抑制肝脏性激素结合球蛋白(SHBG)的合成,使体内游离雄激素增加,雄激素又通过垂体的胰岛素受体使LH分泌增加.B超检查卵巢体积增大.形态饱满,包膜明显增厚,回声增强.卵巢实质内部可见多数大小不等的类圆形卵泡回声,多数小于5mm最大一般不超过1cm,卵泡之间互相挤压,排列杂乱无章.每一个切面数目可在10个以上.经阴道超声可见髓质面积增大,回声增强,且血流丰富.在正常卵巢一般髓质回声不是很明显.子宫内膜改变无排卵型子宫内膜.可表现为增生期/囊腺型或腺型增生过长近期及远期合并症妊娠合并症（一）自然流产率高PCOS通常需要促排卵,妊娠后比非PCOS患者自然流产率增高。Glueck(1990)报道早期自然流产率达44％Regan(1990)报道自然流产率增加5倍1、流产率增高与高LH有关2、与克罗米酚（CC）的促排卵有关。3、与高胰岛素、高雄激素有关4、与高纤溶酶原活化抑制因子1（PAI-1）活性有关（二）妊娠期糖尿病发生率增加PCOS患者有肥胖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗、高脂血症，均可为妊娠期糖尿病（GDM）的高危因素。（三）妊娠期高血压疾病PCOS患者妊娠期高血压疾病（PIH）的患病率是否增高，文献报道不一致。代谢综合征某些PCOS涉及高胰岛素血症、高胰岛素抵抗、肥胖、高脂，属于代谢综合征早期。PCOS妇女合并代谢综合征的诊断标准：特征指标1、腹性肥胖腹围88cm2、甘油三酯＞150mg/dl3、HPL-C＜50mg/dl4、血压＞130/85mmHg5、空腹血糖或110-126mg/dl餐后2hOGTT140-199mg/dl符合以上5条中的3条可诊断心血管病（一）高血压许多报道提到血压与胰岛素水平有正相关高血压多发生在PCOS患者的晚期有PCOS病史的绝经后妇女高血压3倍于正常人群（二）血脂异常本症患者于体重相配的正常妇女相比，常有TG、总胆固醇（T）C、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）增高；HDL-C、ApoA浓度降低等。（三）冠心病高胰岛素血症为冠心病的高危因素，除引起血脂异常外，血管内皮功能损害是引起动脉硬化的原因之一。（四）血液流速Prelievie等发现年轻的PCOS患者与年龄匹配的正常妇女相比，主动脉瓣血液流速低，而休息使前臂血液流速高。空腹胰岛素浓度与收缩期流速有负相关，与休息时前臂流速正相关。这些发现与健康绝经后妇女的发现相似。说明PCOS患者循环方面有些“老化”。糖尿病PCOS患者高胰岛素血症、胰岛素抵抗和肥胖，易发展为隐性糖尿病。肿瘤本症长期闭经、无排卵、E1与E1/E2比值升高，无孕激素对抗，使子宫内膜增生，子宫内膜癌的危险性增大。与乳癌的关系尚未确定。诊断2003年鹿特丹会议（Rotterdam标准）1、稀发排卵或无排卵。2、高雄激素血症的临床和/或生化学特征。3、多囊卵巢:一侧或双侧卵巢直径2～9mm的卵泡≥12个,和(或)卵巢体积≥10mL。4、上述3条中符合2条,并排除其他高雄激素病因:先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、分泌雄激素的肿瘤。诊断标准未提到：1、LH（LH/FSH）LH不作为PCOS的诊断标准但可作为辅助的参考，单次测定LH/FSH几乎没有诊断敏感性，肥胖PCOS患者的LH升高不明显或不升高。2、胰岛素抵抗：不作为诊断标准的参考，而将其同男性型肥胖、高血压、呼吸-睡眠暂停和高血脂列为PCOS合并代谢综合征第一步:详细询问病史第二步:查体,可发现多毛、痤疮等高雄体征第三步:B超检查,PCO征关键:排除引起高雄的其他因素鉴别诊断1.卵泡膜细胞增殖症•临床和内分泌征象与PCOS相似但更严重,肥胖和男性化更明显,睾酮水平高达5.2—6.9nmol/l.镜下可见卵巢皮质有一群卵泡膜细胞增生*常在楔切或活检后才能确诊2.库欣综合征病因•垂体ACTH瘤或增生伴肾上腺皮质增生•异位ACTH瘤：支气管癌、胰腺癌•肾上腺皮质瘤或癌鉴别点•满月脸、乏力、紫纹、高血压、精神失常•血清F增高、失去昼夜节律•影像学诊断：超声、CT、MRI3.高PRL血症•鉴别点：PRL↑、FSH↓、LH↓、E2↓有的可检测到垂体瘤4.甲状腺功能异常•甲亢→甲状腺素↑→T、E2↑→E1、E2↑→下丘脑-垂体敏感性↑→LH↑、FSH被负反馈抑制→卵泡发育受阻→类PCOS•鉴别：T3、T4↑•甲减→甲状腺素↓→SHBG↓→A、E1↑→PCO•鉴别：T3、T4↓、TSH↑甲状腺素治疗有效5、男性化肿瘤•卵巢门细胞瘤、支持-间质细胞瘤、肾上腺皮质肿瘤•鉴别：肿瘤多为单侧男性化表现较重，血雄激素水平接近男性B超、CT6、药物性高雄激素血症•丹那唑•苯妥英钠治疗有生育要求患者治疗目的:促使无排卵的患者达到排卵及获得正常妊娠。1基础治疗(1)生活方式调整:通过低热量饮食和耗能锻炼,降低全部体重的5%或更多,就能改变或减轻月经紊乱、多毛、痤疮等症状并有利于不孕的治疗。(2)高雄激素血症的治疗:(目前首选达英-35)①适应证:高雄激素血症的PCOS患者②机制:达英-35每片由2mg醋酸环丙孕酮(CPA)和35μg乙炔雌二醇(EE)配合而成。乙炔雌二醇可以升高性激素结合球蛋白(SHBG),以降低游离睾酮水平;CPA抑制P450c17/17-20裂解酶活性,减少雄激素合成并在靶器官与雄激素竞争性抢占受体,阻断外周雄激素的作用,通过下丘脑-垂体轴的反馈降低高雄激素生成,增加对氯米芬(CC)的敏感性。(3)胰岛素抵抗的治疗——二甲双胍:①适应证:胰岛素抵抗的患者空腹血糖FPG、空腹胰岛素FINS，采用稳态模型指数(HOMA-IR)评估胰岛素抵抗的程度，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5，HOMA-IR＞2.21视为存在胰岛素抵抗②机制:增强周围组织对葡萄糖的摄入、抑制肝糖产生并在受体后水平增强胰岛素敏感性、减少餐后胰岛素分泌,改善胰岛素抵抗可以增加对CC的敏感性。2促排卵治疗(1)一线促排卵治疗是CC,但其有弱的抗雌激素作用,影响宫颈黏液,精子不宜生存与穿透;影响输卵管蠕动及子宫内膜发育,不利于胚胎着床,可于近排卵期适量加用戊酸雌二醇等天然雌激素。常规用法：自月经第五日起,CC50-100mg/日×5天(2)二线促排卵治疗包括:促性腺激素和腹腔镜下卵巢打孔术。促性腺激素制剂：促卵泡发育的有①尿促性素(HMG)②卵泡刺激素(FSH)促成熟卵泡排卵的为绒促性素(HCG)适应症：CC治疗失败雌激素水平低落的垂体或下丘脑性无排卵不育患者常用HMG/HCG联合用药HMG或FSH一般每日剂量75-150U,于撤药性出血第3-5天开始,连续7-12日,待优势卵泡达成熟标准时,再用HCG5000-10000U促排卵腹腔镜下卵巢打孔术每侧卵巢打孔4个左右破坏部分卵巢皮质使雌激素水平暂时下降通过反馈作用使FSH分泌增加LH/FSH比值改变--自发排卵50%的PCOS患者可由此获得妊娠优点•1.疗效可与HMG或纯FSH促排卵相仿，无过度刺激综合征和多胎妊娠的发生•2.损伤小，术后粘连相对少，可代替开腹手术，手术简单，恢复快•3.价格适中，无需复杂的监测排卵•4.在不育症患者的腹腔镜诊断手术中增加不多的操作即可达到目的•5.妊娠后自然流产率可以减低⑶体外受精-胚胎移植(IVF-ET)指征:PCOS不育患者CC及促排卵失败，卵泡不成熟。或同时存在其他IVF-ET的指征，如盆腔粘连、卵管梗阻、男性精液异常，盆腔子宫内膜异位症等原因。无生育要求患者治疗目的:近期目标为调节月经周期、治疗多毛和痤疮、控制体重;远期目标为预防糖尿病、保护子宫内膜,预防子宫内膜癌、心血管疾病。(1)生活方式调整:主要为控制饮食,运动和改变生活方式、戒烟、戒酒。通过行为方式调整,减轻体重以改善胰岛素抵抗,体重降低至正常范围可以阻止PCOS长期发展的不良后果,如糖尿病、高血压、高血脂、和心血管疾病等代谢综合征。(2)口服避孕药(达英-35为首选):①适应证:高雄激素血症或高雄激素表现②作用机制:EE减少游离的雄激素,CPA还可以在受体水平对抗雄激素作用,是目前具有最强的抗雄激素作用的孕激素。③优点:达英-35可改善高雄激素血症,还能较快改善高雄激素的临床表现;可有效的避孕和建立规律的、计划的月经,使子宫内膜脱落,避免子宫内膜癌的发生。④用法:自然月经或撤退出血的第1～5天服用,每日1片,连续服用21d。停药7d后重新开始用药。至少3～6个月,可重复使用。(3)孕激素:①适应证:无高雄激素临床表现和高雄激素血症且无胰岛素抵抗的无排卵患者。②用法:安宫黄体酮6mg/d,每月服用10d以上,至少2个月撤退出血1次,以保护子宫内膜。③优点:恢复规律月经,保护子宫内膜,可减少子宫内膜癌的发生;费用较低。④缺点:内分泌状况和代谢状况无改善;多囊卵