失眠患者的药物选择

失眠患者的药物选择内容•常用镇静催眠药物概述•失眠患者药物选择的指南推荐•唑吡坦治疗失眠的优势1980’1960’1900’巴比妥类苯二氮卓类非苯二氮卓类•苯巴比妥•异戊巴比妥•司可巴比妥•地西泮•劳拉西泮•阿普唑仑•艾司唑仑•扎来普隆•佐匹克隆•唑吡坦镇静催眠药物发展史镇静催眠药物发展的重要时间点1904第一个商品化的巴比妥类药物—巴比妥上市1912苯巴比妥上市1970s1960第一个苯二氮卓类药物氯氮卓投入临床使用1963地西泮投入临床使用1988第一个非苯二氮卓类药物唑吡坦上市1996唑吡坦在中国上市1987佐匹克隆上市2005右佐匹克隆上市2008右佐匹克隆在中国上市1999扎来普隆上市常用失眠治疗药物苯二氮卓类非苯二氮卓类褪黑素受体激动剂抗抑郁药物艾司唑仑、阿普唑仑、地西泮、劳拉西泮等唑吡坦、佐匹克隆扎来普隆、右佐匹克隆阿米替林、多塞平文拉法新、度洛西汀雷美尔通、阿戈美拉汀特斯美尔通苯二氮卓类和非苯二氮卓类合称为苯二氮卓受体激动剂(BZRAs)中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2012.苯二氮卓类镇静催眠药概述苯二氮卓类20世纪60年代后相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑等作用的药物，以其明显优于巴比妥类药物的特性而被广泛应用于失眠的治疗作用机制与巴比妥类药物相似，同为GABA受体激动剂药理学作用包括镇静、催眠、抗焦虑、肌松和抗惊厥作用除镇静催眠以外也用于抗焦虑和抗癫痫的持续治疗苯二氮卓类药物的作用机制苯二氮卓类GABAa受体非特异性作用于α1、α2、α3或α5亚基氯离子通道开放细胞膜超极化氯离子流入细胞内神经元兴奋性下降苯二氮卓在GABAa受体上具有与巴比妥类不同的作用靶点与巴比妥增加氯离子通道开放时间不同，苯二氮卓通过增加氯离子通道开放频率使大量氯离子进入神经元细胞镇静催眠开放频率增加杨世杰.药理学.第二版.2010:115.苯二氮卓类作用于GABAa受体苯二氮卓类药物对睡眠结构的影响缩短睡眠潜伏期减少觉醒次数常减少非快速眼动期第一阶段时间增加非快速眼动期第二阶段时间显著减少非快速眼动期第三、四阶段时间(慢波睡眠)增加从入睡到第一次快速眼动期睡眠的时间减少快速眼动期睡眠苯二氮卓类增加睡眠总时间主要是通过增加非快速眼动期睡眠第二阶段实现的，长期使用常会使其对睡眠结构的影响减弱HobbsWR,RallTW,VerdoornTA.Hypnoticsandsedatives;ethanol.In:GilmanAG,consultinged.;HardmanJG,LimbirdLE,eds-inchief;MolinoffPB,RoddonRW,eds.Goodman&Gilman’sThePharmacologicalBasisofTherapeutics.9thed.NewYork,NY:McGraw-HillBookCo.;1996:361–396.苯二氮卓类药物的不良反应苯二氮卓类药物对GABAa受体非特异性的作用机制导致明显的不良反应苯二氮卓类GABAa受体α1亚基氯离子通道开放镇静催眠1α3亚基α2亚基α5亚基抗焦虑、肌松1认知和记忆功能损害1抗焦虑21.PaulJ.Whiting,etal.DDT.2003;8(10):445-450.2.RebeccaDias,etal.TheJournalofNeuroscience.2005;25(46):10682-10688.3.TheAmericanPsychiatricPressTextbookofSubstanceAbuseTreatment.1994;179-190.4.LongoLP,etal.AmFamPhysician.2000;61:2121–2128.此外，苯二氮卓类停药可引起反跳性失眠和撤药反应3，并有导致滥用的倾向4非苯二氮卓类镇静催眠药概述对苯二氮卓类药物不良反应的日益关注促成了新一代非苯二氮卓类镇静催眠药的问世。自上个世纪80年代末期以来，该类药物发展迅速，目前投入临床使用的有唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆、右佐匹克隆唑吡坦的化学结构佐匹克隆的化学结构扎来普隆的化学结构右佐匹克隆的化学结构非苯二氮卓类药物的作用机制GABAa受体α1亚基氯离子通道开放神经细胞氯离子进入神经细胞细胞膜超极化细胞兴奋性降低与苯二氮卓类相比，非苯二氮卓类特异性的作用于GABAa受体的α1亚基，因此不良反应更少1.DarcourtG,etal.JPsychopharmacol.1999;13(1):81-93.2.PaulJ.Whiting,etal.DDT.2003;8(10):445-450.非苯二氮卓类内容•常用镇静催眠药物概述•失眠患者药物选择的指南推荐•唑吡坦治疗失眠的优势失眠治疗应避免药物的负面效应恢复社会功能提高生活质量减少或消除躯体疾病相关风险改善睡眠质量增加有效睡眠时间避免药物干预的负面效应中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2012.治疗药物选择的关键在于把握获益与风险的平衡在选择干预药物时，需考虑药物的不良反应、症状的针对性、既往用药反应、患者一般状况、当前用药的相互作用以及现患的其他疾病1半衰期过短过长唑吡坦T1/2：2.4小时4扎来普隆2右佐匹克隆2苯二氮卓类3无法维持睡眠宿醉1.中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2012.2.ClinicalGuidelineforEvaluationandManagementofChronicInsomniainAdults,2008.3.HeatherAshton.Benzodiazepines:HowTheyWork&HowtoWithdraw.RevisedEdition,2002.4.黄薛冰,等.临床精神医学杂志.2000;10(4):253-254.5.数据来源：药智数据.T1/2：1小时5T1/2：6小时5失眠药物治疗策略失眠继发于或伴发于其他疾病时，应同时治疗原发或伴发疾病药物治疗同时应帮助患者建立健康的生活习惯治疗开始后监测并评估治疗反应如条件具备，应在药物干预的同时进行认知行为治疗原发性失眠首选短效BZRAs，如唑吡坦如首选药物无效或无法依从，更换为另一种短中效BZRAs或褪黑素受体激动剂添加具有镇静催眠作用的抗抑郁药，尤其适用于伴焦虑和抑郁症状的失眠患者BZRAs或褪黑素受体激动剂可与抗抑郁药联用老年患者推荐应用非苯二氮卓类或褪黑素受体激动剂抗组胺药物、抗过敏药物或其他辅助睡眠的非处方药不宜用于治疗慢性失眠中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2012.苯二氮卓受体激动剂的不良反应评价日间困倦头昏肌张力减退认知功能减退反跳性失眠药物滥用VS半衰期短，次日残余效应被最大程度地降低，一般不产生日间困倦，产生药物依赖的风险较传统苯二氮卓类低，治疗失眠安全、有效，长期使用无显著药物不良反应中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2012.慢性失眠应使用非苯二氮卓类药物间歇治疗对于慢性失眠患者，从安全角度和服药的依从性方面考虑，提倡非苯二氮卓类药物间歇治疗，即每周选择数晚服药而不是连续每晚用药间歇治疗(每周给药3~5次)患者根据睡眠需求按需服用预期入睡困难时：于上床睡眠前5~10分钟服用根据夜间睡眠的需求：于上床后30分钟仍不能入睡时服用夜间醒来无法再次入睡，且距预期起床时间大于5小时，可以服用(仅适合使用短半衰期药物)根据白天活动的需求(次日有重要工作或事务时),于睡前服用中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2012.共病精神障碍失眠患者的药物治疗精神障碍患者常存在失眠症状，应由精神科医师治疗和控制原发病，同时治疗失眠症状精神分裂症合并失眠：•抗精神病药物治疗为主•必要时辅以镇静催眠药物治疗失眠抑郁障碍合并失眠：•CBT-I治疗失眠同时应用具有催眠作用的抗抑郁剂•抗抑郁剂(单药或组合)+镇静催眠药物(III级推荐)焦虑障碍合并失眠：•以抗焦虑药物为主•必要时睡前加用镇静催眠药物中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2012.老年失眠患者的药物治疗12354首选非药物治疗，尤其强调接受CBT-I(I级推荐)药物治疗：推荐非BZDs或褪黑素受体激动剂(II级推荐)必需使用BZDs时需谨慎，注意不良反应及意外伤害治疗剂量应从最小有效剂量开始短期应用或采用间歇疗法中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2012.睡眠呼吸障碍合并失眠慢性阻塞性肺病、睡眠呼吸暂停低通气综合征慎用BZDs轻-中度COPD稳定期non-BZDs唑吡坦和佐匹克隆尚无呼吸功能不良反应报道老年睡眠呼吸暂停单用唑吡坦等短效促眠药物可获益高碳酸血症明显的COPD急性加重期、限制性通气功能障碍失代偿期禁用BZDs褪黑素受体激动剂雷美尔通伴呼吸系统疾病失眠患者的药物治疗中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2012.缺乏资料动物实验中没有致畸作用，必要时可短期服用(IV级推荐)推荐非药物干预手段(I级推荐)安全性唑吡坦哺乳期妊娠期及哺乳期失眠患者的药物治疗中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2012.65岁以上老年失眠患者首选唑吡坦唑吡坦作用时间短，减少宿醉效应，降低摔倒风险，是65岁以上老年失眠患者的首选药物工作年龄人群中唑吡坦和佐匹克隆均可使用，而佐匹克隆可影响驾驶行为，且在口腔中留下金属味道GuidelinesfortheInpatientTreatmentofInsomniainAdult,Version3.变更药物指征推荐的治疗剂量无效产生耐受性不良反应严重与治疗其他疾病的药物有相互作用使用超过6个月高危人群(有成瘾史的患者)中国成人失眠诊断与治疗指南.中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组,2012.NICE推荐：需考虑非苯二氮卓类药物不良反应换药对非苯二氮卓类药物(如唑吡坦)无反应的失眠患者不应更换为其他非苯二氮卓类，仅当患者经历药物引起的不良反应(如佐匹克隆的金属味道)时才可更换由于佐匹克隆的宿醉风险，65岁以上现服用佐匹克隆的老年患者如需继续服药，应更换为唑吡坦现服用佐匹克隆的工作年龄人群如经历宿醉效应和不良味道，应允许更换为其他非苯二氮卓类药物GuidelinesfortheInpatientTreatmentofInsomniainAdult,Version3.内容•常用镇静催眠药物概述•失眠患者药物选择的指南推荐•唑吡坦治疗失眠的优势镇静催眠药物种类繁多，如何选择呢？疗效安全性唑吡坦苯二氮卓类非苯二氮卓类•药代动力学•疗效•安全性唑吡坦的药代动力学特点达峰时间0.5~3小时半衰期平均2.4小时(0.7~3.5)作用时间6小时口服生物利用度70%血浆蛋白结合率(92.5±0.1)%表观分布容积(0.54±0.2)L/k肝的首过效应35%代谢途径尿(56%)粪便(37%)起效快、半衰期短、生物利用度高、无蓄积作用黄薛冰,等.临床精神医学杂志.2000;10(4):253-254.唑吡坦起效迅速镇定催眠药起效时间(min)奥沙西泮30-60劳拉西泮30-60氯硝西泮20-60替马西泮45-60唑吡坦30DAVIDJ.KUPFERetal.TheNewEnglandJournalofMedicine.1997,36(5):341-6.唑吡坦半衰期短于苯二氮卓类药物镇静催眠药半衰期(min)劳拉西泮110~12小时地西泮115~60小时阿普唑仑110~12小时艾司唑仑118~24小时佐匹克隆14~6小时唑吡坦2平均2.4小时1.WHOProgrammeonSubstanceAbuse:RationaleUseofBenzodiazepines,1996.2.黄薛冰,等.临床精神医学杂志.2000;10(4):253-254.•药代动力学•疗效•安全性唑吡坦显著缩短入睡