病理生理学课件-DIC

弥散性血管内凝血(DIC)Waterhouse-Friderichsensyndrome沃弗综合征CONTENTS目录1概述2DIC的病因和发病机制3影响DIC发生发展的因素4DIC的分期和分型5DIC的临床表现6DIC防治的病理生理基础1概述第一节SectionI凝血抗凝/纤溶动态平衡凝血系统(CoagulationSystem)凝血酶原激活物凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白凝血过程三个阶段正常血凝过程凝血酶血凝酶◆凝血酶适用于结扎止血困难的小血管、毛细血管、实质性脏器的出血只能用于局部止血、口服或局部灌注，严禁注射医用的常从牛血或猪血中提取◆血凝酶适用于各种疾病并发的出血及出血性疾病；更适用于传统止血无效的患者可用于预防出血，如手术前用药医用的从巴西矛头蝮蛇蛇毒中提纯分离血小板在凝血中的作用血小板的凝血过程抗凝血系统(Anticoagulationsystem)细胞抗凝系统体液抗凝系统血管内皮细胞的抗凝作用单核—巨噬细胞系统肝细胞清除促凝物质(内毒素等)清除活化的凝血因子细胞抗凝系统组织因子途径抑制物(TFPI)灭活凝血因子Ⅶa和Ⅹa抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)抑制凝血因子Ⅹa,Ⅻa的活性血浆抗凝物质体液抗凝系统肝素蛋白C系统由蛋白C(PC)、蛋白S(PS)、血栓调节蛋白(TM)和蛋白C抑制物(PCI)组成的凝血抑制系统。蛋白C系统肝脏合成，以酶原形式存在经凝血酶作用而被有限水解后即具有活性活性蛋白C（APC）与蛋白S，使凝血因子Va，VIIIa失活促t-PA，u-PA释放，促纤溶血栓调节蛋白(thrombomodulin,TM)：使凝血酶由促凝转向抗凝.蛋白质C（proteinC,PC）PCAPC凝血酶－TM复合物灭活Ⅴa、Ⅷa抑制Ⅹa的活性刺激VEC释放t-PA纤维蛋白溶解系统由纤溶酶原(PLg)、纤溶酶（PL）、纤溶酶原激活物(PAs)、纤溶酶原激活抑制物(PAIs)和α2抗纤溶酶(α2－PI)等因子构成。纤维蛋白溶解系统纤溶酶原纤溶酶抑制物外激活途经：t-PA,u-PA,内激活途径：FⅫf，FXIa，FIIaFbgFDPFbn(A,B,C,X,Y,D,E)纤溶酶原的激活纤维蛋白的降解正常的纤溶过程FDP的形成Y、E片段有对抗凝血酶作用D片段抑制FM交联聚集抑制血小板聚集、粘附干扰X，Y片段与纤维蛋白单体形成可溶性纤维蛋白单体复合物FDP的作用血管内皮细胞的抗凝作用◆抗凝作用提供物理屏障抑制血小板聚集阻止血液凝固纤维蛋白溶解◆促凝作用：和吸附多种凝血物质；抑制纤溶，如分泌PAI-1TM凝血酶HSt-PA,u-PA纤溶酶纤维蛋白溶解AT-ⅢPCAPCTFPINOPGI2ADPase外伤肾上腺素凝血酶ADP抑制血小板聚集阻止血液凝固蛋白S抑制FXaFⅦaTF灭活FⅦaFⅧa抑制FⅩaFⅡa某些致病因素作用下激活凝血物质血液高凝广泛形成微血栓凝血物质耗竭血液低凝+继发性纤维蛋白溶解亢进出血、休克器官功能障碍贫血(微血管病性溶血性贫血)（DIC关键）DIC概念2DIC的原因及发生机制第二节Section2感染性疾病恶性肿瘤妇产科疾病手术及创伤其它（疾病过程中某些因素）DIC的原因感染性疾病细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因。主要原发病或病理过程恶性肿瘤主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。肿瘤各期均可发生DIC，但晚期多见，尤其手术、化疗可诱发DIC。恶性肿瘤位居DIC第二位原因，而且呈上升趋势。主要原发病或病理过程妇产科疾病妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一主要原发病或病理过程妇产科疾病手术及创伤富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居DIC第四位原因主要原发病或病理过程其它某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等主要原发病或病理过程DIC的发生机制凝血系统激活纤溶功能失调严重创伤、外科手术、烧伤、产科意外、恶性肿瘤组织细胞损伤坏死大量组织因子入血（TF）ⅦCa2+ⅩⅩa启动内外源性凝血系统引发DIC组织严重损伤凝血系统激活内皮细胞受刺激或损伤表达TF激活凝血系统XII因子激活触发血小板活化DIC广泛血管内皮细胞损伤血细胞受损◆红细胞受损受损红细胞释放的膜磷脂可浓缩、局限凝血因子，促进内源性凝血系统活化◆白细胞受损内毒素、TNF及IL-1等可刺激单核细胞、中性粒细胞表达TF及其他促凝物质白细胞大量破坏时，可释出大量活性较高的促凝物质血细胞受损◆血小板受损血小板膜糖蛋白GPⅠb通过血管假血友病因子VonWill-ebrand因子（vWF）与胶原结合，产生粘附作用活化的GPⅡb/Ⅲa是血小板膜上的纤维蛋白受体，纤维蛋白原作为二聚体可与两个相邻的血小板膜上GPⅡb/Ⅲa结合，产生“搭桥”作用，使血小板聚集◆血小板受损活化的血小板释放代谢产物腺苷二磷酸（ADP）、5-羟色胺、血栓烷A2等，诱导血小板聚集及收缩血管，进一步加速DIC过程活化血小板表面出现的磷脂酰丝氨酸或肌醇磷脂等带负电荷磷脂（phospholipid，PL）使各种凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限，从而产生大量凝血酶原激活物，使凝血酶原被激活。血细胞受损其他激活凝血系统的途径急性出血性胰腺炎时胰蛋白酶大量入血，由于胰蛋白酶具有直接激活凝血酶原作用，导致大量微血栓形成。蜂毒、蛇毒是一种外源性促凝血物质，它们能直接激活因子Ⅹ、凝血酶原或直接使纤维蛋白原（Fbg）转变为纤维蛋白单体(FM)。某些肿瘤细胞能分泌特有的促凝血蛋白（CP），可直接激活因子Ⅹ，激活凝血系统。纤溶功能失调凝血激活凝血因子纤维蛋白凝血酶激活纤溶酶原纤溶功能降低VEC受损后，生成TFPI和吸附AT-Ⅲ等抗凝血物质减少，使微血管局部抗凝功能降低；受损的VEC膜上的血栓调节蛋白（TM）表达减少，使其促进蛋白C（PC）活化的能力降低，也导致局部抗凝和纤溶功能降低。受损的VEC产生纤溶酶原活化素抑制物（PAI-1）增加和分泌组织型纤溶酶原活化素（t-PA）减少，使纤溶功能降低。微血管部位的纤溶活性可能无明显降低，但由于微血管内凝血亢进和大量Fbn形成，超过了纤溶酶及时清除的能力，纤溶功能相对降低。继发性纤溶功能增强继发性纤维蛋白溶解（继发性纤溶）是指在凝血系统活化之后相继引起的纤维蛋白溶解系统激活，并发挥溶解Fbn以及Fbg作用的过程。继发性纤溶是DIC的一个非常重要的病理过程，也是急性DIC的重要病理特征之一。继发性纤溶功能增强可以在凝血功能亢进的同时发生；也可以在出现于凝血功能亢进之后呈相继发生。继发性纤溶功能增强凝血系统被激活时，产生大量的凝血酶、因子Ⅺa、激肽释放酶（KK）和由凝血酶激活的Ⅻa，这些活化的因子促使Plg转变为Pln。微血管内未受损VEC在Fbn、BK等刺激下释放t-PA；PK与VEC膜上的HMK-K结合，在HMK-K作用下PK被转化为KK，使单链u-PA转化为高活性的双链u-PA（tcu-PA）。TM与凝血酶结合后，降低其凝血活性，但增强激活PC的作用。机制纤溶功能的检验◆凝血酶时间（TT）患者血液中加入凝血酶后，测定的凝固时间。由于纤溶亢进，可显著延长凝血酶时间，通常可延长3秒以上。◆纤溶酶原含量DIC时由于血浆纤溶酶原激活物水平增高，使纤溶酶原转变为纤溶酶。◆3Ｐ试验血浆鱼精蛋白副凝试验（plasmaprotamineparacoagulationtest），将鱼精蛋白加入被检的患者血浆后，鱼精蛋白可与血浆中X-FM片段内X结合，使FM(纤维蛋白单体)与X片段分离，分离的FM能在血浆中自行聚集而凝固。这种不需酶的作用，而形成纤维蛋白的现象称为副凝试验。但是，当纤溶活性过强时，X片段被完全分解成小分子物质时，X-FM就明显减少，3P试验反可转阴性。◆DD试验D-二聚体是纤维蛋白单体经活化因子XIII交联后，再经纤溶酶水解所产生的一种特异性降解产物，是一个特异性的纤溶过程标记物。单核吞噬细胞系统功能受损肝功能严重障碍血液高凝状态微循环障碍纤溶功能降低3影响DIC发生发展的因素第三节SectionⅢ单核巨噬细胞系统血液：中性粒C、单核C、巨噬C组织中：枯否C、尘C、腹腔中巨噬C吞噬、清除凝血酶、纤维蛋白原及凝血因子施瓦茨曼反应：家兔间隔24h静脉内各注射一次小剂量内毒素.第一次注射小剂量内毒素家兔无明显异常第二次注射内毒素休克出血急性肾衰单核吞噬细胞系统功能受损合成抗凝物不足灭活凝血因子障碍肝细胞坏死释放TF肝功能障碍的某些病因（病毒、某些药物）激活凝血因子肝功能严重障碍原发性高凝状态：遗传性AT-Ⅲ,PC,PS缺乏症，因子Ⅴ结构异常妊娠:高凝低纤溶状态。血小板及凝血因子增多；抗凝物质减少（AT-Ⅲ、t-PA、u-PA）；胎盘产生纤溶酶原激活物抑制物增多酸中毒：损伤内皮，启动凝血；凝血因子的活性升高；肝素抗凝活性减弱；血小板聚集性加强肿瘤:产生促凝物质，如Ⅻ活化因子等，可使机体处于高凝状态。血液的凝固状态维生素K缺乏肝脏，胆道疾病；不合理饮食，长期低脂饮食；长期进食过少或不能进食；抗生素滥用；肠道菌群失调等。高龄者的生理性高凝状态二胎政策开放，高龄产妇增多组织缺氧酸中毒组织损伤血管内皮损伤淤血血流缓慢血液淤积血细胞聚集微循环障碍肝肾灌流不足清除凝血及纤溶产物能力缺血微循环功能障碍纤溶功能降低当体内纤溶功能主动或被动降低时，如有强烈激活凝血的因素在体内出现，体内容易发生DIC纤溶功能降低常见于：高龄、吸烟、妊娠后期、糖尿病患者，临床上不恰当地使用纤溶功能抑制药物DIC后期会发生继发性纤溶功能亢进，但为何纤溶功能降低时容易发生DIC？DIC初期，纤溶功能较低，不能及时清理小规模的微血栓，导致形成广泛的微血栓，消耗掉过多的凝血因子，使血液处于低凝状态，同时激发纤溶功能，使其绝对或相对增高，导致多器官的广泛出血。促凝物质进入血液少而慢时，不发生或近表现为症状不明显的慢性DIC促凝物质进入血液过多过快时，可引起急性的DIC促凝物质进入血液的途径与微血栓形成的部位有关，静脉系统入血，DIC分布以肺为主，动脉入血以肾为主促凝物质入血的数量、速度、途径4DIC的分期和分型第四节Section4DIC的分期高凝期消耗性低凝期继发性纤溶亢进期DIC前期（pre-DIC）：初期凝血异常的短暂过程，对DIC的早期诊断和治疗极为重要发生机制主要表现实验室检查高凝期凝血系统激活→凝血酶↑→微血栓(血小板活化)血液处于高凝状态凝血时间缩短血小板粘附性↑消耗性低凝期凝血因子和血小板因消耗而减少血液处于低凝状态有出血表现血小板计数↓凝血酶原时间↑纤维蛋白原含量↓出血时间↑凝血时间↑继发性纤溶亢进期纤溶系统激活，产生大量纤溶酶；纤维蛋白（原）降解产物形成明显出血FDP↑凝血酶时间↑3P试验（+）DD试验（+）发病和病程临床特点常见疾病急性型发病急，几小时或1-2天发病表现明显，以休克和出血为主。病情迅速恶化，分期不明显。实验室检查明显异常严重感染异型输血严重创伤急性移植排斥反应产科意外慢性型病程长表现轻，不明显，有时仅有实验室检查异常恶性肿瘤胶原病慢性溶血性贫血亚急性型数天内形成介于急慢性之间恶性肿瘤转移宫内死胎按DIC发生快慢分型按代偿情况分类◆代偿型DIC主要见于急性DIC，凝血因子和血小板的消耗超过生成，机体来不及代偿◆失代偿型DIC主要见于轻症DIC，其特点是凝血因子和血小板的消耗与其代偿基本上保持平衡◆过代偿型DIC主要见于慢性DIC或恢复期DIC，患者机体的代偿功能较好，凝血因子和血小板生成增加，甚至超过消耗5DIC的功能代谢变化（临床表现）第五节Section5血管栓塞症状多器官功能障碍出血贫血与溶血休克皮肤黏膜栓塞：最典型且易被发现。血管栓塞症状浅层栓塞（皮肤发绀