搜索
LOGO第十一章镇静催眠药是一类通过抑制中枢神经系统而缓解过度兴奋和引起近似生理性睡眠的药物；对中枢神经系统的抑制作用程度随剂量增加而加深，小剂量呈现镇静作用，中等剂量则可产生催眠作用,较大剂量抗惊厥、抗癫痫作用简介临床常用的镇静催眠药按化学结构分为三类：巴比妥类苯二氮䓬类其它类各类型结构之间有很大差别，无结构的共同特征。简介生理睡眠根据脑电图特点和睡眠中眼球运动的情况分为两个时相：非快动眼睡眠（NREM-S）和快动眼睡眠（REM-S）；分别历时90和20分钟，一夜间两种时相交替4-6次。目前认为，NREM-S与保证肌肉组织的休整和保证体力活动有关。其又分为浅睡眠和深睡眠阶段。若在浅睡眠阶段被唤醒会影响下一个睡眠期的进行；若长期干扰深睡眠阶段，易导致有自杀倾向、白天有恐惧等反应。另外夜惊和梦游也大多发生在深睡眠阶段。知识链接——睡眠和失眠REM-S在神经系统发育和维持正常脑功能和精神活动中起重要作用，梦境大多发生在这个时相。若在此时相被唤醒，易呈现焦虑不安、暴饮暴食、学习能力降低与精神不集中，且易导致癫痫发作。失眠可分为暂时性、短期、长期／慢性失眠。暂时性和短期失眠的原因常较明确，治疗也无问题；慢性失眠可伴有1个或数个诱因，治疗也较困难。也可分为入睡困难型、早醒型及混合型失眠。苯二氮卓类此类药物是近40年来发展起来的，最早的苯二氮卓类药物是1960年用于临床的氯氮卓，此后人们通过消除与生理活性无关的基团，和对分子结构中活性较高的部分进行拼环等改，开发出了副作用更小，在体内更稳定的苯二氮卓类新药，其中的地西泮又名安定，是目前临床应用较多的。苯二氮卓类药物根据半衰期长短可分为短效、中效和长效类。抗焦虑作用镇静催眠作用抗惊厥抗癫痫作用中枢性肌肉松驰作用•地西泮具有明显的抗焦虑作用，消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安。用于治疗各种原因导致的焦虑症。•对REM-S影响较小•停药后代偿性反跳多梦相对较轻•大剂量不引起麻醉•无药酶诱导作用•临床上用于辅助治疗破伤风、药物中毒和小儿高热惊厥；特别是对于癫痫持续状态有显著效果，首选药。临床上用于缓解脑血管意外、中枢或局部病变引起的肌张力增加和肌肉痉挛。作用与应用苯二氮卓类临床作为治疗失眠的首选药广泛应用——入睡困难者一般选用短、中效类药物——早醒者选用中、长效类药物——肝病和老年患者常选用不需要经肝代谢的劳拉西泮和奥沙西泮地西泮静脉注射是目前治疗癫痫持续状态的首选药其他类型的癫痫发作以硝西泮和氯硝西泮疗效较好较大剂量可致暂时性记忆缺失，可用于麻醉前给药临床也常用于心脏电击复律或内镜检查前用药，多用地西泮静脉注射苯二氮卓类通过增强中枢γ-氨基丁酸（GABA）能神经的功能而产生中枢抑制作用苯二氮卓受体(BZ受体)、GABAA受体、GABA调控蛋白以及氯离子通道在神经细胞膜上组成一个紧密相连的超分子功能单位。苯二氮卓类药物与BZ受体结合后，促使Cl-通道开放频率增加，使更多的Cl-内流，导致突触后膜超极化，从而增加GABA能神经的抑制作用，产生相应的药理效应。作用原理γ-氨基丁酸（r-butylaminoacid，GABA，γ-氨酪酸）是脑内最重要的抑制性神经递质，脑内约有30％左右的突触以GABA为神经递质。其生理作用有镇静、催眠、抗惊厥等。GARA通过激活GABA受体而产生突触前或突触后抑制效应。其受体又分为GARAA和GABAB两种，很多药物其作用机制与GARAA受体有关。相关链接γ-氨基丁酸及其意义目前较引人注意的是GABA在癫痫发作时所起的作用。最近研究发现GABA可降低脑内酶的活性，而酶活性的增强是导致细胞坏死并伴随急性血氧不足缺血性中风的主要原因，所以GABA拟似药物有望成为神经保护药。不良反应治疗量：中枢抑制的后作用（头昏、嗜睡、乏力等，长效类尤易发生）过量：急性中毒（昏迷、呼吸抑制）特异解毒药：苯并二氮䓬受体特异性拮抗药——氟马西尼（flumazenil,安易醒）久用：耐受性、成瘾性（发生率巴比妥类）苯二氮卓类苯二氮卓类虽无明显的肝药酶诱导作用，但长期应用仍可产生一定的耐受性，一般在连续用药4周即可产生，需增加剂量久用可产生依赖性，一般在连续用药4~12个月即可产生，停药时可出现戒断症状，多在停药后2~3天发生。与巴比妥类相比，戒断症状发生均较轻、较迟应从小剂量开始，尽可能应用能控制症状的最低剂量避免长期用药，宜短期、间断或交替用药停药时应逐渐减少剂量，不可骤然停药三唑仑属一类精神药品，其他药物属二类精神药品患者，女，38岁，近两年来易激惹，常心烦意乱，头痛头晕，诊断为广泛性焦虑症，处方如下，分析是否合理，为什么？Rp．地西泮片2.5mg×100Sig．10mgp.o.h.s.处方分析分析：本处方选药正确，但剂量、用法和药物总量错误。地西泮小剂量即具有良好的抗焦虑作用，常用于焦虑症，抗焦虑剂量为2.5~5mg，t.i.d.。此外，地西泮属二类精神药品，每次处方量不应超过7日常用量。•患者病情及用药简介患者，女，56岁。近1个月来入睡困难，夜间觉醒次数多，白天头昏乏力、疲劳思睡。诊断为失眠。給予艾司唑仑1mg睡前30分钟口服，夜间觉醒次数减少，但缺乏熟睡感，加至2mg，连续用药2周，睡眠质量明显改善，遂减至1mg，未见反复。继续用药1周，减至0.5mg，睡眠良好，遂停药。案例分析•用药分析与指导根据患者入睡困难、夜间觉醒次数多的症状，选用中效苯二氮卓类药物艾司唑仑，以诱导入睡、减少觉醒次数，并从小剂量开始，尽可能应用能控制症状的最低剂量，以防止耐受性和依赖性的发生。患者服用1mg后症状有所改善，但仍缺乏熟睡感，表明所用剂量尚显不足，将剂量增至2mg后症状明显改善。在疗效不减的情况下，逐渐减少剂量，最终停药。案例分析目前临床常用的苯二氮卓类有20余种，根据半衰期长短分为短效、中效和长效制剂。它们的作用机制虽然相同，但不同制剂在抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、中枢性肌肉松弛作用和临床应用等方面各有其特点。苯二氮卓类与其他中枢抑制药及乙醇合用中枢抑制作用增强，加重嗜睡、昏睡、呼吸抑制、昏迷，严重者可致死，临床需合用时宜减少剂量，并密切监护患者；与阿片类镇痛药合用后者剂量至少应减至1/3，而后按需要逐渐增加；与易成瘾或可能成瘾的药物合用，成瘾的危险性增加药物相互作用与肝药酶诱导剂合用如利福平、卡马西平、苯妥英钠、苯巴比妥等可显著加快本类药物的代谢，提高清除率，t1/2缩短；与肝药酶抑制剂合用如西咪替丁、奥美拉唑等可减慢本类药物的代谢，降低清除率，t1/2延长与钙通道阻滞药合用可使血压下降加重；与普萘洛尔合用可使癫痫发作类型和频率改变患者，女，31岁，教师。因入睡困难睡前服用三唑仑，疗效较好，1周后试着停药，发现变得易兴奋，并且入睡困难更加严重。课堂讨论：1．选用三唑仑治疗是否合理？为什么？2．如何解释患者停药后的失眠加重?3．三唑仑用药期间可引起怎样的中枢神经系统反应?课堂活动本例患者的失眠表现为入睡困难，选用三唑仑治疗是恰当的。因三唑仑口服吸收迅速而完全，在苯二氮卓类药物中吸收最快，故起效快（15~30min），可使患者迅速入睡，尤适用于入睡困难者；且其t1/2短，仅1.5~5.5h，属短效苯二氮卓类药物，故引起后遗效应的可能性很小，这一点对于作为教师的本例患者保持白天清醒是很重要的。患者停药后出现的易兴奋和入睡困难加重为失眠反弹，可在停用任何一种苯二氮卓类药物后发生，因药效学和药动学特性尤其容易发生在停用三唑仑后。从药效学方面看，三唑仑与BZ受体亲和力高，不易分离，可能既是其催眠作用强也是停药困难的原因；从药动学方面看，三唑仑的短半衰期和血药浓度的迅速降低可激发暂时性的、表现为焦虑和失眠症状的戒断综合征。三唑仑不良反应中最常见的是中枢抑制，如困倦、头晕、疲乏等，也可引起近期记忆受损、谵妄及抑郁等。巴比妥类近年的研究认为，巴比妥类药物的作用机制也与增强GABA能神经的抑制功能有关。小剂量（麻醉量的1/4）巴比妥类药物产生镇静作用，可缓解焦虑，烦躁不安的状态，中等剂量（麻醉量的1/3）可催眠，能够缩短入睡时间和延长睡眠时间。因明显缩短REM-S，久用骤停药产生反跳性多梦，以致继续用药而容易产生耐受性、依赖性。类型药物名称化学结构主要用途长效苯巴比妥（Phenobarbital）抗惊厥抗癫痫麻醉前给药中效异戊巴比妥（Amobarbital）镇静催眠麻醉前给药短效司可巴比妥（Secobarbital）镇静催眠超短效硫喷妥（Thiopental）麻醉麻醉前给药CC2H5CCNHNHOOCOCCCC2H5NHNHOOCSCH3CH2CH2CHCH3CCCCH3CH2CH2CHCH3H2CCHCH2NHNHOOCOCCCCHCH2CH2C2H5NHNHOOCOH3CH3C常用的巴比妥类镇静催眠药作用与用途镇静、催眠——安全性远不及苯二氮卓类——易产生耐受性和依赖性抗惊厥临床用于治疗小儿高热、破伤风、子痫、脑膜炎、脑炎及中枢兴奋药引起的惊厥——一般肌注苯巴比妥钠——危急病例则选用作用迅速的异戊巴比妥钠或硫喷妥钠缓慢静注抗癫痫：苯巴比妥因化学结构中有苯环，具有特异的抗癫痫作用可用于癫痫大发作和癫病持续状态及局限性发作的治疗麻醉及麻醉前给药镇静剂量的巴比妥类与解热镇痛药合用，使后者的镇痛作用增强，故各种复方止痛片中常含有巴比妥类巴比妥类巴比妥类与苯二氮卓类不同，在非麻醉剂量时，它是通过延长氯通道开放时间而增加Cl-内流，引起超极化。较高浓度时，则抑制Ca2+依赖性动作电位，抑制Ca2+依赖性递质释放，并且呈现拟GABA作用，即在无GABA时也能直接增加Cl-内流。不良反应后遗效应服用催眠剂量药物，次晨可致头晕、乏力、困倦，精细运动不协调等症状，亦称“宿醉”反应。耐受性和成瘾性耐受性与其自身药酶诱导作用有关。长期应用可产生依赖性，突然停药，戒断症状明显，表现为激动、失眠、焦虑，甚至惊厥。苯巴比妥、异戊巴比妥属二类精神药品司可巴比妥属一类精神药品过敏反应偶可见皮疹、剥脱性皮炎等。急性中毒口服10倍催眠量或静脉注射速度过快，可引起急性中毒，表现为昏迷、呼吸抑制、血压下降、体温降低、多种反射减弱或消失，最后因呼吸衰竭而死亡。抢救原则：应立即排除毒物、维持呼吸、循环功能；包括洗胃、导泻、利尿，应用碳酸氢钠碱化尿液加速药物排泄；必要时可进行血液透析。药物相互作用苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高药酶活性，加速自身代谢加速其他经肝转化药物的代谢，如与香豆素、皮质激素类、性激素、口服避孕药、强心苷、苯妥英钠等药物合用可加速这些药物的代谢速度，减弱其作用强度，缩短其作用时间，需加大剂量才能有效。患者王某，女性，30岁，发现2小时前因故服用数十片苯巴比妥，导致昏迷，呼吸浅慢而入院。查体：呼吸深度抑制，瞳孔缩小，两侧对称，紫绀，体温36℃，血压90/60mmHg。诊断：急性巴比妥药物中毒。问题：1.上述病人的抢救措施及应该选择的药物有哪些？2.如果患者服用的是异戊巴比妥，在抢救过程中静脉给予5%碳酸氢钠效果如何？为什麽？课堂活动1.除给予人工呼吸、给氧治疗及用1：5000高锰酸钾溶液洗胃以外，可以应用20%甘露醇或25%山梨醇200ml静脉注射、5%碳酸氢钠静脉点滴碱化尿液，以加速毒物排泄。酌情选用中枢兴奋剂贝美格或尼可刹米等。2.在异戊巴比妥中毒抢救过程中碱化尿液的效果不如苯巴比妥，因异戊巴比妥主要在肝脏代谢。为唤起全民对睡眠重要性的认识，2001年，国际精神卫生和神经科学基金会主办的全球睡眠和健康计划发起了一项全球性的活动，将每年初春的第一天——3月21日定为“世界睡眠日”。此项活动的重点在于引起人们对睡眠重要性和睡眠质量的关注。“世界睡眠日”之所以定在每年初春第一天，是因为季节变换的周期性和睡眠的昼夜交替规律都与我们的日常生活息息相关。2003年中国睡眠研究会把“世界睡眠日”正式引入中国。世界睡眠日及催眠药物使用原则近年来国际上召开了国际睡眠障碍论坛专家研讨会,提出了“按需治疗”和“小剂量间断”使用催眠药物的治疗原则。首选短效药，相对而言