镇痛药

镇痛药Analgesics概述----镇痛药（analgesics）1.镇痛药2.解热镇痛药3.解痉止痛药概述----镇痛药（analgesics）1.作用于CNS缓解疼痛的药物2.用于各种原因引起的急、慢性疼痛3.易产生依赖性，易导致药物滥用（drugabuse）麻醉性镇痛药阿片类镇痛药镇痛药分类1、阿片生物硷类：吗啡、可待因2、人工合成的镇痛药：哌替啶、阿法罗定、芬太尼、美沙酮、喷他佐辛、二氢埃托啡等。3、其他镇痛药：布桂嗪、延胡索乙素、罗通定等。第一节阿片生物碱类镇痛药一、构效关系ABC13456789101214151617CH3NOOHOHMorphine吗啡Morphine经典代表药【药理作用与机制】1.中枢作用①镇痛作用作用强大无天花板现象选择性高对意识和其他感觉无明显影响可消除伴随疼痛所出现的不愉快情绪反应无器官毒性有欣快现象。作用机制•激动不同脑区阿片受体•激活内源性的抗痛系统，使疼痛刺激的传入、整合与感受被阻断而发挥镇痛作用acidacid阿片受体阿片受体由μ（包括μ1和μ2）δ（包括δ1和δ2）κ(包括κ1、κ2和κ3)阿片受体分布与药理作用分布：下丘脑中脑导水管周围灰质蓝斑核脊髓背角区Morphine的镇痛作用：主要是μ受体阿片肽（opioidpeptides）内源性阿片肽（endogenousopioidpeptides）甲硫氨酸脑啡肽（met-enkephalin）亮氨酸脑啡肽（leu-enkephalin）β-内啡肽（β-endorphin）强啡肽A和B（dynorphinAandB）内吗啡肽Ⅰ和Ⅱ（endomorphinⅠandⅡ）Opioidpeptides在体内分布广泛CNS、自主神经节、肾上腺、消化道等Opioidpeptides起着神经递质或神经调质或神经激素的作用，对痛觉、神经内分泌、心血管活动和免疫反应起重要调节作用。Opioidpeptides与阿片受体特异性结合产生morphine样作用，其效应也可被阿片受体阻断药naloxone等所取消。(2)抑制呼吸治疗剂量的morphine使呼吸频率减慢，潮气量减小明显降低呼吸中枢对CO2的敏感性也抑制脑桥呼吸调整中枢呼吸抑制是morphine急性中毒致死的主要原因(3)其他作用镇咳作用:抑制延髓咳嗽中枢而产生缩瞳兴奋支配瞳孔的副交感神经而引起恶心和呕吐兴奋延髓催吐化学感受区引起2.外周作用(1)消化系统治疗剂量•能兴奋胃肠道平滑肌（减慢胃排空速度；使肠道节律性和节段性收缩幅度增大而推进性蠕动减弱）•同时抑制胆汁、胰液和肠液分泌，•抑制中枢神经系统的作用使便意迟钝而造成便秘。•兴奋胆道Oddi括约肌，使胆道和胆囊内压增加，出现上腹不适甚至加重胆绞痛。(2)心血管系统能扩张动脉和静脉，外周血管阻力降低，抑制压力感受器反射，在某些个体可产生直立性低血压。促进组胺释放有关。脑血管扩张、颅内压增高（对呼吸的抑制作用致CO2积聚）Morphine对健康人的心率无明显影响，治疗量仅轻度降低心肌耗氧量和左室舒张期末压。(3)其他兴奋输尿管平滑肌，增加输尿管的张力和收缩幅度；抑制膀胱排空反射，增加膀胱括约肌张力和膀胱容积，引起排尿困难；使分娩期子宫肌张力、收缩频率和收缩幅度倾向于恢复正常而延长产程。3.免疫系统免疫抑制包括抑制淋巴细胞增殖减少细胞因子的分泌减弱自然杀伤细胞（NKC）的细胞毒作用抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应，这可能是morphine吸食者易感HIV病毒的重要原因。【体内过程】口服后易吸收，但首过消除效应强，Ｆ为25%皮下肌内注射吸收较好血浆蛋白结合率约为30%，分布于全身各组织器官难通过血脑屏障，因此脑内浓度较低大部分经肝脏代谢，它的主要代谢物吗啡-6-葡萄糖苷酸（morphine-6-glucuronide）的生物活性比morphine强，但也难透过血脑屏障。t1/2为23h，morphine-6-glucuronidet1/2稍长于morphine。主要经肾脏排泄，肾功能损害者及老年人排泄减慢，易导致蓄积中毒。【临床应用】1.镇痛急性剧痛：如骨折、心肌梗死等对胆绞痛和肾绞痛需加用M胆碱受体阻断药如atropine等。对神经压迫性疼痛疗效较差。慢性疼痛：癌痛【临床应用】2.心源性哮喘辅助治疗¤镇静作用：能减轻病人的烦躁和恐惧¤抑制呼吸中枢对CO2敏感性，使呼吸由浅快而变深慢¤扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担,有利于肺水肿的消除3.止咳对各种原因引起的咳嗽均有效。但因成瘾性强，一般不用。必要时，以codeine用于治疗干咳无痰的患者。4.止泻可减轻急、慢性腹泻的症状，一般以含少量morphine的阿片酊配成复方制剂用于严重单纯性腹泻的治疗。【不良反应】•眩晕、恶心、呕吐•便秘•呼吸抑制•尿少、排尿困难（老年多见）•胆道压力升高甚至胆绞痛•直立性低血压（低血容量者易发生）等•偶见烦躁不安等情绪改变。耐受性：表现为morphine使用剂量逐渐增大和用药间隔时间缩短。其原因可能与血脑屏障中一种P-糖蛋白表达增加、使morphine更难通过血脑屏障以及孤啡肽生成的增加对抗了阿片类药物的作用有关。依赖性：躯体依赖性精神依耐性戒断症状：如流涕、出汗、腹痛腹泻、全身酸痛、头痛、血压升高、心率加快、发热、失眠、烦躁、恐惧、四肢抽搐、甚至意识丧失，患者出现病态人格【不良反应】急性中毒昏迷、深度呼吸抑制、瞳孔极度缩小、血压下降、严重缺氧、尿潴留。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救措施为人工呼吸、适量给氧、加用呼吸兴奋药以及静脉注射阿片受体阻断药naloxone。【不良反应】【禁忌证】分娩止痛哺乳妇女止痛支气管哮喘及肺心病患者颅脑损伤所致颅内压增高的患者肝功能严重减退患者新生儿和婴儿禁用。可待因CodeineCodeine为morphine第3位酚羟基的甲基取代物。口服吸收率为40%70%，血浆蛋白结合率为70%，因脂溶性高于morphine，故更易进入中枢。本药经肝脏代谢，约10%脱甲基形成morphine而发挥镇痛作用。镇痛作用约为morphine的1/101/12，但镇咳作用为morphine的1/4，可能是因为codeine能与其他涉及咳嗽反射的受体结合。本药t1/2为24h。临床上用于中等程度疼痛的止痛和剧烈干咳。无明显便秘、尿潴留及直立性低血压等不良反应，欣快感及成瘾性的发生率也低于morphine。Codeine第二节人工合成的阿片类镇痛药Morphine等阿片类药物虽具有较强的镇痛作用，但因其成瘾性及其他不良反应限制了在临床上的应用。长期以来人们一直寻找安全有效、成瘾性较低的镇痛药，于是出现了如pethidine、fentanyl、methadone、pentazocine等人工合成的morphine代用品,其化学结构式见图19-2。哌替啶PethidinePethidine（又名度冷丁，dolantin）1973年，在人工合成阿托品样类似物时发现Pethidine具有morphine样作用。哌替啶Pethidine【药理作用】本药的药理作用与morphine基本类似其效价强度仅为morphine的1/71/10长期应用（癌痛）因其肾毒和神经毒的作用已少用/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式/通用格式发达国家发展中国家全部国家中国全球历年哌替啶消耗量增减值INCB1999年度报告【体内过程】本药生物利用度为40%60%。皮下或肌内注射吸收更快。血浆蛋白结合率为60%，t1/2为3h。主要易经肝脏代谢成哌替啶酸和去甲哌替啶。后者t1/2为1520h，有较强的中枢兴奋作用。【临床应用】1.镇痛可代替morphine用于各种剧痛。用于治疗胆绞痛和肾绞痛时需加用阿托品。因本药在胎儿及新生儿的血药浓度可能超过母体，对呼吸的抑制作用不可忽视，产妇临产前2-4h不宜使用。2.心源性哮喘常代替morphine用于心源性哮喘的辅助治疗。3.麻醉前给药和人工冬眠术前使用可解除患者对手术的紧张和恐惧，减少麻醉药用量；chlorpromazine、promethazine和pethidine的复合配伍，可用于需人工冬眠的患者，以降低患者的基础代谢。【不良反应】治疗量可致眩晕、恶心、呕吐、口干、心悸、直立性低血压和免疫抑制但少见引起便秘和尿潴留久用也易产生耐受性和成瘾性过量时明显抑制呼吸，并致震颤、肌肉抽搐和惊厥。上述中枢兴奋作用可能与其代谢物去甲哌替啶在体内蓄积有关。支气管哮喘和颅脑外伤患者禁用。芬太尼FentanylFentanyl化学结构与pethidine相似。其效价强度约为morphine的80倍临床可用于各种原因引起的剧痛。与droperidol(达哌啶醇)合用作为神经松弛镇痛（neurolepticanalgesia）手术或医疗检查，如烧伤换药、内镜检查等。与氧化亚氮或其他吸入麻醉剂合用，可增强麻醉效果。禁用于支气管哮喘、重症肌无力、颅脑肿瘤或颅脑外伤引起昏迷的患者以及2岁以下的小儿。美沙酮Methadone本药镇痛效价强度与morphine相当，有镇咳、呼吸抑制作用、对胃肠和胆道压力的影响与morphine相似。欣快作用不如morphine，本药的成瘾性产生较慢，程度较轻。临床可用于各种剧痛，亦用于morphine和heroin的脱毒治疗。喷他佐辛Pentazocine又名镇痛新本药镇痛的效价强度为morphine的1/3，效能比morphine低，呼吸抑制的效价强度为morphine的1/2，且抑制作用不随剂量增加而增强。本药无明显欣快感和成瘾性，但对morphine成瘾者本药有催瘾作用。大剂量(6090mg)可致烦躁、焦虑、幻觉等精神症状。临床用于慢性疼痛患者，为非限制性镇痛药。曲马朵TramadolTramadol镇痛强度与pentazocine相当；镇咳效价强度约为codeine的1/2；对呼吸抑制较轻，扩血管和降压作用不明显；耐受性和成瘾性也较低。其作用机制尚未完全阐明。本药的代谢物O-去甲基曲马朵对阿片μ受体的亲和力比原形药高200倍，但其镇痛效应并不被naloxone完全对抗，提示镇痛作用不能排除其他机制参与。临床用于外科和产科手术及晚期肿瘤疼痛的治疗。不良反应有眩晕、恶心、呕吐和出汗等。二氢埃托啡•强于吗啡500-1000倍•用于晚期癌•手术第三节其他镇痛药罗通定Rotundine奈福泮高乌甲素布桂嗪氟吡汀罗通定Rotundine其作用机制与阿片受体无关，也无明显成瘾性。能促进脑啡肽和内啡肽的释放。其产生明显的镇静、催眠、安定和镇痛作用可能与上述的机制有关；阻断脑内DA受体过量可致帕金森病。临床主要口服用于慢性持续性钝痛和内脏痛。第四节阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗药常用Naloxone（纳洛酮）Naltrexone（纳曲酮）药理作用及临床应用解救吗啡中毒其他与内源性阿片系统激活相关休克、呼吸抑制、循环衰竭等