凝血和抗凝血平衡紊乱

第十二章凝血和抗凝血平衡紊乱://凝血因子：组织和血浆中直接参加凝血过程的各种物质FⅠ：纤维蛋白原FⅡ：凝血酶原Ⅲ：组织因子,TFⅣ：Ca2＋Ⅴ～ⅩⅢ一、凝血系统的激活第一节凝血系统功能异常内源性凝血系统ⅫⅫa胶原ⅪⅪaⅨⅨaⅧaPL+Ca2+ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝块Ca2+1.2.3.Ⅹ因子激活物凝血酶原激活物XIIIXIIIaCa2+外源性凝血系统ⅩⅩaPL+Ca2+Ⅴa凝血酶原凝血酶纤维蛋白原纤维蛋白单体交联纤维蛋白凝块TFCa2+ⅦaⅦⅫa,ⅩaTF-Ⅶa复合物凝血酶原（FII）激活成凝血酶(FIIa）凝血酶的形成3.纤维蛋白原(Fbg)转变成纤维蛋白(Fbn)纤维蛋白的形成共同凝血途径的三个阶段：二、凝血因子的异常1、遗传性血浆凝血因子缺乏血友病、血管性假血友病2、获得性血浆凝血因子减少VitK缺乏或严重肝病导致凝血因子合成减少与出血倾向有关的凝血因子异常与血栓倾向有关的凝血因子异常凝血和抗凝成分因子基因的改变；病理因素下的凝血因子浓度增加均能引起血栓。、血友病是一组由于遗传性凝血酶原激活物生成障碍造成的出血性疾病。包括:血友病A（Ⅷ缺乏症）血友病B（Ⅸ缺乏症）血友病C（Ⅺ缺乏症）血友病A是典型的性染色体（X染色体）隐性遗传疾病表现：内出血，创伤后出血不止与凝血因子异常相关的疾病2、血管性假血友病病因：vWF（血管性假血友病因子）缺乏plateletvWFvWFGPⅠb-Ⅸ-ⅤGPⅡb/Ⅲaactived一、抗凝系统功能异常细胞抗凝系统单核巨噬细胞系统对凝血因子、组织因子、凝血酶原激活物及可溶性纤维蛋白单体的吞噬、清除作用。体液抗凝系统丝氨酸蛋白酶抑制物类蛋白酶类组织因子途径抑制物抗凝系统的组成、丝氨酸蛋白酶抑制物类以抗凝血酶Ⅲ为代表可灭活FⅡa，FⅦa，FⅨa，Ⅹa，Ⅺa等凝血酶与血管内皮细胞表面肝素样物质结合，继而被AT-Ⅲ灭活、血栓调节蛋白-蛋白C系统蛋白C激活的蛋白C（APC）凝血酶灭活FⅤa，FⅧa蛋白S＋＋血栓调节蛋白TM凝血酶、组织因子途径抑制物肝素TFPI+FⅩa-TFPI复合物FⅩa-TFPI-FⅦa-TF四合体(tissuefactorpathwayinhibitor)抗凝系统功能异常相关疾病抗凝血酶-Ⅲ减少或缺乏与血栓形成倾向获得性缺乏合成减少丢失消耗增多E肠道吸收蛋白障碍肝脏功能障碍外服雌激素肾病患者丢失AT-Ⅲ(一)AT-Ⅲ缺乏与血栓倾向遗传性缺乏AT-Ⅲ缺乏、异常症通常可产生反复性、家族性深部静脉血栓症。AT-Ⅲ基因位于1号染色体，约19Kb。由于遗传因素引起的AT-Ⅲ基因变异，可导致AT-Ⅲ缺乏、异常症的发生。(二)蛋白C和蛋白S缺乏与血栓形成倾向获得性缺乏VitK缺乏或应用VitK拮抗剂等严重肝病、肝硬化等口服避孕药、妊娠等情况PC和PS缺乏的原因：、遗传性缺乏和APC抵抗PC缺乏、异常症属常染色体显性遗传，包括数量缺乏和结构异常。临床上多发生深部静脉血栓症。（1）蛋白C缺乏、异常症（2）蛋白S缺乏、异常症PS是APC分解FVa、FⅧa的辅助因子。PS缺乏、异常症往往可导致深部静脉的血栓形成倾向。、遗传性缺乏和APC抵抗（3）APC抵抗正常情况下，若在血浆中加入APC，由于APC可使FVa和FⅧa失活，而使部分凝血激酶时间(APTT)延长。但一部分静脉血栓形成患者的血浆标本，若想获得同样的APTT延长时间，则必须加入比正常时更多的APC，通常将这一现象称为APC抵抗。定义原因抗PC抗体、PS缺乏和抗磷脂抗体以及FV或FⅧ基因突变二、纤溶系统功能异常纤溶酶原纤溶酶纤溶酶原激活物降解纤维蛋白水解凝血酶、凝血因子纤溶抑制物(PAI-1等)＋-内源性凝血时PK分解产生激肽释放酶外源性凝血时产生的tPA和uPA纤溶系统激活机制二、纤溶系统功能异常纤溶系统激活机制纤溶系统的功能主要功能是使纤维蛋白凝块溶解，保证血流通畅，另外，也参与组织的修复和血管的再生等。二、纤溶系统功能异常纤溶因子的异常纤溶功能亢进引起的出血倾向：（1）获得性纤溶功能亢进①器官严重损伤时释放大量纤溶酶原激活物②某些恶性肿瘤可释放大量tPA入血③肝功障碍时合成PAI减少及tPA灭活减少④DIC时可产生继发性纤溶亢进⑤溶栓疗法时，溶栓药物等可引起纤溶亢进（2）遗传性纤溶亢进二、纤溶系统功能异常纤溶因子的异常纤溶功能降低与血栓形成倾向（1）遗传性原因所致纤溶功能低下PAI-1基因多态性改变、先天性PLg异常症（2）获得性血浆纤溶活性降低血栓前状态、动、静脉血栓形成性疾病、高脂血症、缺血性中风及口服避孕药等患者往往有tPA降低及PAI-1增高等纤溶功能降低。Ⅲ缺乏、异常症PC缺乏、异常症PS缺乏、异常症APC抵抗（肝素辅因子Ⅱ缺乏、异常症）纤溶功能低下异常纤溶酶原血症低纤溶酶原血症组织纤溶酶原激活物释放障碍组织纤溶酶原激活物抑制物-1增多症其他异常纤维蛋白原血症凝血酶原变异症同型半胱氨酸尿症富组氨酸糖蛋白缺乏症第三节血管、血细胞的异常血管及各种血细胞在机体的凝血与抗凝平衡过程中发挥重要作用。一、血管的异常血管内皮细胞的抗凝作用VEC正常时不表达TF生成PGI2，NO，及ADP酶等扩血管物质，抑制PLT聚集产生tPA，uPA等纤溶酶原激活物抗凝作用产生TFPI表达TM表达肝素样物质一、血管的异常血管的异常血管内皮细胞的损伤血液中的各种变化可直接刺激内皮细胞引起反应，减少TF和TFPI、tPA、PAI-1、ADP酶和PGI2等物质的产生。血管壁结构的损伤（1）获得性血管损伤Ⅰ型、Ⅲ型超敏反应导致血管损伤（2）先天性血管壁异常遗传性出血性毛细血管扩张症、单纯性紫癜二、血细胞的异常血小板在凝血中的作用血小板在凝血中的作用及其异常血小板异常血小板减少血小板增多血小板功能异常、血小板在凝血中的作用血小板参与凝血过程粘附（adhesion）血管内皮损伤，内皮下胶原暴露血小板与胶原结合被胶原,凝血酶ADP,TXA2,PAF激活血小板参与凝血过程聚集（aggregation）——血小板相互之间的结合静息时无聚集刺激时聚集伸出伪足，同时血小板脱颗粒血小板参与凝血过程释放（release）致密颗粒释放ADP，5-HTα颗粒释放纤维蛋白原、纤维连接蛋白等粘附性蛋白产生蛋白激酶C，TXA2等收缩（constrict）血管收缩，使血凝块硬化，止血过程更加牢固吸附（adsorption）悬浮于血浆中的血小板能吸附许多凝血因子于其表面、血小板数量异常（1）血小板减少少于100×109/L生成障碍破坏或消耗增多分布异常、血小板数量异常多于400×109/L原发性增多慢性粒细胞白血病、真性红细胞增多症、早期骨髓纤维化、原发性血小板增多症等继发性增多急性感染、溶血等，某些癌症病人（2）血小板增多、血小板功能的异常遗传性因素获得性因素先天性缺乏GPⅠb/Ⅸ:巨大血小板综合征GPⅡb/Ⅲa先天异常:Glanzmann血小板无力症GPⅠa/Ⅱa异常血小板功能降低：尿毒症、肝硬化、骨髓增生性疾病、急性白血病等血小板功能增强：血栓前状态、血栓性疾病、糖尿病等（二）白细胞异常激活的白细胞分泌炎性细胞因子，使内皮细胞、单核细胞等释放大量组织因子，启动凝血系统白细胞激活的酶类可损伤血管基底膜和基质急性白血病早期40%患者可有出血倾向白细胞增多时阻塞毛细血管，导致微循环障碍（三）红细胞异常红细胞数量的增多使血液粘滞度增高红细胞释放ADP增多促进血小板的聚集红细胞的大量破坏可发生DIC第三节弥散性血管内凝血弥散性血管内凝血（disseminatedintravascularcoagulation，DIC）是指在某些致病因子作用下,大量促凝物质入血,凝血因子和血小板被激活,凝血酶增加，引起血管内微血栓形成(高凝状态)同时又因微血栓形成消耗了大量凝血因子和血小板或继发纤溶亢进（低凝状态）,使机体止凝血功能障碍，从而出现出血,贫血，休克甚至多器官功能障碍的病理过程.一、DIC的原因和发病机制（二）DIC的发病机制组织因子释放，启动外源性凝血系统创伤，烧伤，大手术，产科意外肿瘤组织坏死，白血病细胞破坏，启动外源性凝血系统VEC的抗凝作用降低产生tPA减少，PAI-1增多，纤溶活性降低NO、PGI2、ADP酶产生减少，抑制PLT粘附，聚集的功能降低胶原暴露，激活FⅫ，启动内源性凝血系统血管内皮细胞损伤破坏，释放大量ADP，促进血小板粘附，聚集WBC破坏释放TF样物质，WBC受刺激表达TFPLT激活、粘附、聚集，促进凝血血细胞的大量破坏，血小板被激活的发病机制急性坏死性胰腺炎，胰蛋白酶入血激活凝血酶原蛇毒激活FⅤ，FⅩ等，促进DIC发生肿瘤细胞分泌促凝物质羊水中含有组织因子样物质内毒素刺激VEC表达TF，损伤VEC促凝物质释放入血表达增加；而同时又可使内皮细胞上的TM、HS的表达明显减少内毒素可损伤血管内皮细胞，同时释放血小板激活剂，促进血小板的活化、聚集。白细胞激活可释放炎症介质，损伤血管内皮细胞细胞因子可使血管内皮细胞产生tPA减少，而PAI-1产生增多。二、影响DIC发生发展的因素吞噬、清除血液中的凝血酶，纤维蛋白等促凝物清除纤溶酶，FDP，内毒素等坏死组织，细菌等“封闭”其功能全身性Shwartzman反应单核巨噬细胞系统功能受损