麻醉药理学-第六章-局部麻醉药

第六章局部麻醉药(localanesthetics)目标要求1．掌握局部麻醉药的分类、作用原理、影响局麻药的因素、毒性反应的防治，常用局麻药（普鲁卡因、丁卡因、利多卡因、布比卡因）的特点。2了解局麻药的概念、药代动力学特点、其他不良反应，构效关系，常用的局部麻醉方法。主要内容一、概述1.局麻药的分类和构效关系2.药理作用和作用机制3.影响局麻药作用因素4.局麻药不良反应二、酯类局麻药普鲁卡因，氯普卡因，丁卡因。三、酰胺类局麻药利多卡因，布比卡因，依替卡因四、常用的局麻方法表面麻醉，浸润麻醉，传导麻醉，蛛网膜下腔麻醉，硬膜外麻醉一：局部麻醉药(局麻药)概念：是一类能可逆地阻滞神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下，使有关神经支配的部位出现暂时性感觉丧失的药物。二：局部麻醉方法有五种：1.表面麻醉：又称黏膜麻醉2.浸润麻醉：3.传导麻醉：4.硬膜外麻醉：5.蛛网膜下腔阻滞麻醉：（蛛网膜下隙麻醉、腰麻）二:局部麻醉方法：1.表面麻醉:又称黏膜麻醉,是将穿透力强的局麻药滴、喷或涂布于黏膜表面，使黏膜下的神经末梢麻醉。常用于眼、鼻、咽喉、气道、尿道等部位的手术。2.浸润麻醉：是将局麻药液注入皮下或手术野附近，使局部神经末梢麻醉。常用于浅表小手术。3.传导麻醉：(传导阻滞麻醉)是将局麻药液注射到神经干周围，阻断神经冲动传导。常用于四肢、面部、口腔等手术。4.硬膜外麻醉:是将局麻药液注入硬膜外隙,麻醉通过此隙穿出的神经根.麻醉范围广,常用于胸、腹部手术。5.蛛网膜下腔阻滞麻醉：（蛛网膜下隙麻醉、腰麻）是将局麻药液经腰椎间隙注入蛛网膜下腔，麻醉该部位的脊神经根。常用于下腹部和下肢手术。椎管内麻醉局部麻醉药(局麻药)概念：（localanesthetics）简称局麻药是一类能可逆地阻滞神经冲动的发生和传导，在意识清醒的条件下，使有关神经支配的部位出现暂时性感觉丧失的药物。局麻药在临床上应用极为广泛。可卡因在1884年首次应用于眼科手术麻醉，以后又相继合成了普鲁卡因（1905年）、利多卡因（1943年）、布比卡因（1963年）、依替卡因（1972年）、罗哌卡因（1976年）等一大批局麻药，使局麻药及镇痛治疗的疗效大为提高，局部麻醉药在麻醉学上占有一定地位。理想的局麻药应具备的条件1.阻滞神经冲动传导效应显著，即感觉神经纤维的阻滞比运动神经纤维明显。2.无刺激性，不损伤细胞组织；毒性小。3.性质稳定，经高压蒸汽消毒不分解。5.穿透力强，作用快，维持时间长。目前临床上常用的局麻药并非尽善尽美，但基本上可满足需要。第一节概述一、局麻药的分类和构效关系（一）局麻药化学结构局麻药均属于芳香基—中间链—氨基结构的化合物，由三部分组成：000000N中间链芳香环亲水基（R）叔胺（R）亲脂性芳香基团是局麻药亲脂疏水性的主要结构；氨基主要影响亲水疏脂性；中间链可分为酯链和酰胺链，影响作用的强弱。氨基（二）分类：根据中间链的不同，局麻药可分为两类：1.酯类局麻药药物：普鲁卡因，氯普鲁卡因，丁卡因，可卡因特点：（1）在血浆内被水解或被胆碱酯酶分解。（2）可形成半抗原，可引起过敏反应。2.酰胺类局麻药药物：利多卡因，甲哌卡因，布比卡因，丙胺卡因，依替卡因特点：（1）在肝内被酰胺酶水解（2）不形成半抗原，引起过敏反应罕见此外，根据临床上局麻药作用时效的长短又分为三类1.短效局麻药普鲁卡因，氯普鲁卡因2.中效局麻药利多卡因，甲哌卡因，丙胺卡因3.长效局麻药丁卡因，布比卡因，依替卡因（三）局麻药结构与理化性质、作用的关系1.将丁基加到普鲁卡因生成丁卡因H2NC00CH2CH2NC2H5C2H5H9C4HNCOOCH2CH2NCH3CH3特点：（1）脂溶性增高100多倍（2）蛋白结合率增高10多倍（3）麻醉强度增强（4）麻醉时间延长普鲁卡因丁卡因2.依替卡因中间链比利多卡因多一个C2H5侧链，并以丙基取代利多卡因氨基上的乙基CH3NHCOCHNC2H5C3H7CH3C2H5CH3CH3NHCOCH2NC2H5C2H5依替卡因利多卡因特点：（1）脂溶性依替卡因高于利多卡因（2）局麻强度明显高于利多卡因3.甲哌卡因氨基上的甲基改为丁基，生成布比卡因CH3CH3NHCONCH3甲哌卡因CH3CH3NHCONC4H9布比卡因特点：（1）脂溶性和蛋白结合率布比卡因明显增强（2）局麻作用布比卡因比甲哌卡因强，局麻作用时间延长4.脂溶性与局麻作用的关系（1）神经膜含有丰富的脂质，因此局麻药脂溶性可作为衡量与神经亲和力的尺度。（2）长效局麻药（丁卡因、布比卡因、依替卡因）比短、中效的利多卡因、甲哌卡因更具脂溶性。（3）在酰胺类中甲哌卡因、丙胺卡因脂溶性最低，局麻作用也最弱，依替卡因与此相反。5.血浆蛋白结合率与局麻时间的关系结合的特点？问题：为什么低蛋白血症病人易发生局麻药中毒？二、局麻药作用机制（一）正常神经冲动传导功能神经细胞传导功能的关键是动作电位的产生和传递，动作电位的产生是神经细胞传递信息的基础。1.静息膜电位2.动作电位当神经细胞受到适宜的刺激，膜的通透性发生了短暂而可逆性改变，Na+迅速内流，使膜内电位迅速增高，由原来的内负外正变为内正外负（去极化），即动作电位形成，神经冲动得以传递。（二）作用机制主要学说：是阻滞Na+通道，使传导阻滞，产生局麻作用。RNRNRNH+神经鞘钠通道RNH+RNH+神经膜RNRNH+RNRNH+外侧内侧局麻药分子在体液中存在两种形式。未解离的碱基和解离的阳离子。碱基具有亲脂性（脂溶性），可穿透细胞膜，进入细胞内，细胞内pH比膜外低，部分碱基解离为阳离子，阳离子可与膜内受体结合，使钠离子通道关闭，阻滞Na+内流，达到阻滞神经冲动传递功能，产生局麻作用。小结局麻药作用机制是通过阻Na+内流产生局麻作用，即通过碱基（脂溶性）进入细胞内，又通过在细胞内解离形成的阳离子与膜内受体结合，使Na+通道关闭，阻滞Na+内流产生局麻作用。1.局麻药中阳离子（RNH+）是结合钠通道受体所必须的。2.RN（非离子化形式）是药物到达细胞内作用部位所必须的。三、局麻药的药理作用（一）局部麻醉作用局麻药阻滞神经冲动的产生和传递产生局麻作用。局麻药应具备的三个条件1.足够的浓度。2.充分的时间，局麻药应达到神经膜上的受体。3.有足够的神经长轴与局麻药直接接触。至少接触1cm神经（因为有鞘神经纤维的冲动能跳越2～3个Ranvier结）。局麻药阻滞神经的程度与局麻药的剂量、浓度、神经纤维的类别等因素有关。1）.浓度从低到高：痛觉最先消失；依次为温觉、触觉和深部感觉，最后运动功能消失。2）.细的神经纤维局麻作用快，粗的神经纤维局麻作用慢，感觉神经纤维比运动神经纤维细，所以感觉神经纤维先受局麻药的影响。3）.神经纤维鞘膜的有无：无神经纤维鞘膜的易受局麻药的影响；有神经纤维鞘膜的不易受局麻药的影响。（二）吸收作用：主要表现为中枢神经和心血管系统，实际上就是毒性反应。2.心血管系统小剂量局麻药表现为抑制作用，中毒剂量可出现窦性心动过缓或停博。1.中枢神经系统通常表现为抑制作用，因中枢抑制性神经元比兴奋性神经元对局麻药更敏感。*但中毒时多表现为先兴奋后抑制。当局麻药血药浓度迅速增高，如误入血管等，可能无明显前驱症状，立即出现惊厥。四、影响局麻药作用的因素（一）局麻药的剂量：剂量主要影响？（二）加入血管收缩药物常用药物？通过激动血管平滑肌上？受体引起血管收缩。目的？用药注意：1.一般局麻药中肾上腺素浓度为1：200000，每毫升5µg，剂量过大可引起出汗、心动过速等？目的：1.延长局麻药作用时间2.延缓吸收，减少不良反应2.有些病人及某些手术部位不宜加肾上腺素（1）心血管疾病或甲亢病人。（2）手指、足趾、阴茎等部位局部麻醉时：因手指、足趾、阴茎部位手术用局麻药，可引起注射区域组织肿胀而压迫血管。由于局麻药均有血管扩张作用，可代偿性增加血流量，使麻醉区域不产生明显缺血现象。如：加用肾上腺素可引起血管收缩，加上组织肿胀，明显压迫血管，加上末梢部位循环较差，可造成手指、足趾等因较长时间缺血，影响术后伤口愈合。（三）局部组织的pH1.多数局麻药为弱碱性叔胺或仲胺，不溶于水。临床上常用其盐（溶解于水）。RN+HCIRNH++CI-2.局麻药在体内以解离型和非解离型存在解离型：RNH+带阳电荷非解离型：RN不带电荷(脂溶性高)3.根据质量作用定律可知Ka（解离常数）=[RN][H+][RNH+]=[H+][碱基][阳离子]pKa解离常数Ka的负对数值[H+]负对数为pH故pKa=pH-log[碱基][阳离子]由上式可知，pKa值的大小取决于[碱基]与[阳离子]之比与体内pH，因局麻药的pKa是固定的，所以体液pH值的变化可影响[碱基]和[阳离子]的比值，即影响局麻药解离型和非解离型的比值。将上式改为10pKa-pH[阳离子][碱基]=[离子型][非离子型]=大多数的局麻药的pKa为7.5～9.0之间，故体液pH变化可影响局麻药作用：因非解离型（碱基）易通过神经膜，局麻作用强；而阳离子（解离型）不易透过神经膜。只有局麻药透入神经膜阳离子才能发挥作用（与受体结合达到阻滞神经冲动的传递）。4.临床用药注意（1）在炎症组织及坏死组织作局部麻醉时，局麻药应该注射在什么部位？炎症组织和坏死组织均呈酸性，影响局麻药作用，所以在脓肿切开引流时，该在脓肿周围作环行局部麻醉。（2）在临床上作局麻时，如局部组织pH降低时，局麻作用减弱，应予注意。（四）神经纤维的粗细和神经鞘膜1.细的神经纤维局麻作用快，粗的神经纤维局麻作用慢：感觉神经纤维比运动神经纤维细，所以感觉神经纤维先受局麻药的影响。2.神经鞘膜的有无无髓鞘的神经易受局麻药影响，因髓鞘可阻止局麻药进入。（五）局麻药混合应用目的：取长补短例如：作用快局麻药+维持时间长局麻药利多卡因丁卡因五、不良反应1.毒性反应临床主要表现为中枢神经系统和心血管系统毒性。发生原因：误入血管内或剂量过大预防措施：（1）控制剂量（安全剂量）。（2）适当加入血管收缩药，延缓吸收。（3）注射药时避免注入血管内。预防措施：（4）注意观察中毒先兆症状：突然入睡，多语，惊恐，肌肉抽搐等。（5）麻醉前尽量纠正病人病理状态：发烧，低血容量，心衰，贫血，术中避免缺氧等。治疗：（1）停止给药，保持呼吸道通畅，给氧。（2）病人紧张、烦躁：可静注地西泮。（3）惊厥：吸氧，短效肌松药，气管内插管，人工呼吸等。（4）注意病人体温、血压变化，及时发现及时解决。2.高敏反应：不足正常用量的1/2～2/3，突然出现晕厥，呼吸抑制，甚至循环衰竭等。原因：个体差异3.特异质反应概念：是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的。常与剂量无关，这种反应只在极少数人中出现，通常与遗传变异有关。例1：氯霉素导致再障，发生率为1/50000例2：伯氨喹，阿霉素，磺胺类药物，新鲜蚕豆等在极少数人可引起溶血性贫血。原因：G-6-PD缺乏。4.变态反应表现：荨麻疹、皮疹、支气管痉挛、血压下降、心动过速和心律失常等。防治：（1）询问过敏史和家族史（2）过敏反应实验皮试阳性率为40%（3）治疗：A.停药B.吸氧C.补充液体D.抗过敏药：糖皮质激素类药物，抗组胺药E.肾上腺素5.局部毒性正常情况下，局麻药临床常用量对神经组织几乎没有刺激性和毒性。但是如果在神经或神经束内注射局麻药，由于浓度过高或与神经接触时间过长，可引起神经功能和结构的改变。第二节酯类局麻药普鲁卡因（Procaine）一、作用特点1.毒性小。2.穿透力差，不适于表面麻醉，这是因为pKa高，在生理pH范围呈高度解离状态，不易透过细胞膜。3.维持时间短，45～60min（短效局麻药）4.扩张血管，加速吸收，应引起重视。二、体内过程在体内被胆碱酯酶水解，代谢快，半衰期短。三、应用1.浸润、传导、蛛网膜下腔麻醉。2.全身麻醉和急性疼痛的镇痛。3.复合麻醉与静脉麻醉药，吸入麻醉药或镇痛药合用，施行普鲁卡因复合麻醉。4.损伤部位局部封闭（1）扩张血管，改善局部血液循环。（2）阻断恶性刺激传入中枢。5.10%水溶液口服，可缓解胃痛，恶心。三、应用注意1.避光保存