药理学第十一章--镇静催眠药终结版

第十一章镇静催眠药Sedative-hypnotics魏潇中西医结合学院失眠（Insomnia）睡眠时相:1.非快动眼睡眠（Non-Rapideyemovements，NREMS）NREMS：1，2，3，4期3、4期合称为漫波睡眠（slowwavesleep，SWS）SWS:夜惊、夜游2.快动眼睡眠（Rapideyemovements，REMS）梦境多发生在REMS时相中1.在一昼夜睡眠中，两个睡眠时相交替4~5次快波：与神经系统发育、记忆功能、恢复脑力活动疲劳慢波：与肌肉组织休整，恢复体力活动疲劳有关；2.目前常用镇静催眠药都有不同程度抑制快波睡眠，以致影响记忆和学习。概述镇静催眠药的概念（sedative-hypnotics)常用镇静催眠药能够引起镇静和近似生理睡眠的药物，对中枢神经系统具有普遍的抑制作用。•苯二氮卓类（BDZs）•巴比妥类•其它小剂量使用时使患者处于安静或思睡状态的称为镇静药；大剂量引起近似生理性睡眠的药物物称为催眠药；两者无本质区别小剂量镇静中等剂量催眠大剂量深度抑制（麻醉）过量死亡第一节苯二氮卓类（Benzodiazepines)【化学结构】基本的化学结构：1,4-苯并二氮卓对基本结构的不同侧链和基团进行改造、取代可获得不同的衍生物R7【分类】长效类（T1/2≥20h）：地西泮（diazepam，安定）氟西泮（flurazepam）氯氮卓（chlordiazepoxide,利眠宁）中效类（T1/25-15h）:硝西泮（nitrazepam)艾司唑仑(舒乐安定）短效类（T1/26h）：三唑仑（triazolam）奥沙西泮（oxazepam）【药理作用及临床应用】1.抗焦虑作用sedation地西泮（Diazepam）焦虑症表现：紧张、忧虑、不安、激动、失眠及植物性神经症状（出汗、心血管反应等）抗焦虑特点：①作用发生快而确实；②选择性高（小剂量作用于边缘系统）临床应用：抗焦虑首选药麻醉前给药（缓解恐惧，减少用量；可产生暂时记忆缺失，对术中不良刺激不复记忆）内镜检查前给药特点：①作用迅速，诱导入睡和延长睡眠时间；②对REMS影响小，停药反跳延长轻，停药困难少；③NREMS2期延长，4期缩短，减少夜惊或夜游症。④产生耐受性、依赖性慢；安全范围大。2、镇静催眠作用hypnosis应用：①镇静催眠首选；②麻醉前及心脏电复律前给药解除紧张恐惧等。3、抗惊厥、抗癫痫作用临床用于：破伤风、子痫、小儿高烧惊厥、药物中毒惊厥。抗惊厥：地西泮、三唑仑，作用显著。抗癫痫：地西泮静脉注射是癫痫持续状态的首选药硝西泮，氯硝西泮主要用于癫痫小发作。惊厥：中枢过度兴奋表现：全身骨骼肌不自主的强烈收缩癫痫：脑病灶异常放电扩散表现：意识丧失，抽搐，无意识动作，神经异常等。作用：有较强的肌松作用和降低肌张力作用，但不影响正常活动。应用：用于治疗中枢或局部病变引起的肌张力增高及肌肉痉挛。机制：抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递,引起肌松作用。4、中枢性骨骼肌松驰【作用机制】主要是通过增强中枢GABA抑制性递质的作用来实现的。Cl-Cl-通道GABAA受体-Cl-通道复合物示意图GABAA受体β：GABA结合位点BZ受体α：BZ的位点:大脑皮质＞边缘系统和中脑＞脑干和脊髓GABA中枢抑制BZ药物+BZ受体（结合）GABA+GABAA受体（结合）Cl-通道开放频率增加超极化（中枢抑制）药物作用结果苯二氮卓类药+苯二氮卓受体Cl¯通道不开放促进GABA与GABA受体结合Cl¯通道开放频率中枢超极化抑制作用机制小结:•促进GABA与GABAA受体结合(增加Cl-通道开放的频率)•增强GABA能神经传递功能和突触抑制效应.【体内过程】1.吸收：口服吸收良好；肌内注射，吸收缓慢且不规则；欲快速显效时，需静脉注射；不同药物之间吸收速率存在差异。2.分布：血浆蛋白结合率高，安定达99％，脑组织中浓度较高，可蓄积于脂肪组织和肌组织中。3.代谢：1）主要在肝药酶作用下进行生物转化,2）多数药物代谢产物具有与母体药物相似的活性，其半衰期更长。连续应用应注意药物及其活性代谢物在体内蓄积。4.排泄：与葡萄糖醛酸结合失活，经肾排除。【体内过程】奥沙西泮(oxazepam)半衰期为5～15h,排除较快，蓄积少，多用于治疗急性焦虑症或老年焦虑。劳拉西泮(lorazepam)为中短半衰期的药物，目前主要用于急性焦虑症或惊恐性障碍(panicdisorder)，显效较快。艾司唑仑(estazolam，即舒乐安定)用于入睡困难或睡眠中断者。米达唑仑(midazolam)超短半衰期的BZD，当前用于治疗入睡困难者。氟西泮(flurazepam)可延长睡眠时数并减少睡眠中断。氯硝西泮：以控制激动为主的BZD口服或注射可控制阿片戒断时的激动不安或焦虑症时的惊恐发作，口服1～2mg/次,bid或tid；或肌注2mg。氯硝安定小剂量口服(1～2mg,bid或tid)可控制冲动性障碍或人格异常者的激情发作。【不良反应】治疗量:可出现头晕、嗜睡、乏力、影响技巧性操作。过量：共济失调、语言不清、昏迷、呼吸抑制等。长期用或滥用：耐受性、依赖性。过量急性中毒：运动功能失调、深度昏迷。与其他中枢抑制药合用增强毒性（饮酒、吗啡、抗惊厥药等加重中毒。但对老年人，应用地西泮期间过量饮酒，也可致死）•初次静注0.1-0.2mg，一直到清醒；•再以静脉滴注维持，维持量0.1-0.4mg/h。急性中毒解救药物氟马西尼（安易醒）中毒解救机制：是苯二氮卓结合位点的拮抗药无效：巴比妥类和其他中枢抑制药引起的中毒。第二节巴比妥类（Barbiturates)传统的镇静催眠药；但耐受性与依赖性均较BDZ类严重,安全性又较小；作为镇静催眠药已被BDZ取代；属中枢非特异性药，对中枢产生普遍性抑制。巴比妥类是巴比妥酸的衍生物1.如在C5位上加上苯环则可产生抗惊厥作用和抗癫痫作用如：苯巴比妥2.侧链长、有分支或不饱和键，作用强而时间短如：异戊巴比妥、司可巴比妥3.如果2位上0被S取代，对中枢的抑制作用更快，时间更短，作用更强如：硫喷妥钠【构效关系】常用药物长效类（6~8h）：苯巴比妥中效类（3~6h）：戊巴比妥、异戊巴比妥短效类（2~3h）：司可巴比妥超短效类（0.25h）：硫喷妥钠【中枢抑制作用】剂量效应镇静催眠抗惊厥麻醉DrugA:barbituratesandalcohols.DrugB:benzodiazepines1、对中枢产生普遍性抑制。2、随着剂量增加，中枢抑制加强（镇静，催眠，麻醉、抗惊厥，麻痹死亡）3、明显抑制REMS，停药反跳（停药困难）。4、肝药酶诱导，与其他药物相互作用。5、安全范围小，久用可成瘾。【作用特点】【作用机制】增强GABA介导的Cl-内流，使Cl-通道开放时间延长（与苯二氮卓类的不同）；在麻醉浓度抑制Na+通道；选择性抑制脑干网状上行激动系统，降低皮层兴奋性。【体内过程】各药进入脑组织的速度与药物的脂溶性成正比[药物相互作用]肝药酶诱导剂，加速自身代谢产生耐受，加快其它药物的代谢使药效降低,如肾上腺皮质激素、双香豆素、地高辛等。【不良反应】催眠量，后遗效应--宿醉(hangover)依赖性长期连续服用抑制呼吸中枢抑制程度与剂量成正比耐受性：肝药酶诱导作用，加速自身代谢产生耐受，加快其它药物的代谢使药效降低过敏反应，严重者可产生剥脱性皮炎中毒表现：直接死因：解救维持血压和呼吸：应用药物深度昏迷、高度呼吸抑制、血压下降、体温降低、休克及肾功能衰竭。深度呼吸抑制吸氧，进行人工呼吸，呼吸机维持，气管切开中毒及解救中枢兴奋药（尼可刹米、回苏灵、贝美格等）洗胃、导泄、碱化尿液（尿液pH对苯巴比妥的排泄影响大）中毒原因：一次误服用5~10倍催眠量。静麻时，用量过大或注射过快第三节其它镇静催眠药水合氯醛（chloralhydrate)口服易吸收,一般于15分钟起效,维持6-8小时；催眠作用快速可靠；不缩短REMS,无后遗作用。粘膜刺激性大，稀释后使用（10%溶液口服）用于：(1)催眠:特别是顽固性失眠及其它催眠药无效的失眠。(2)抗惊厥:破伤风、子痫、小儿高热等惊厥。作用机制:作用于GABAＡ受体·Ｃl－通道复合物中不同于ＢＺ的结合位点。特点：入睡快，延长睡眠时间，明显增加深睡眠（ＳＷＳ），睡眠质量高，醒后舒适。停药后无“反跳”现象。唑吡坦(zolpidem,思诺思)佐匹克隆(Zopiclone,文飞)作用机制:抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)受体激动剂，与苯二氮䓬类结合于相同的受体和部位，但作用于不同区域。特点：入睡快，改善睡眠连续性，不抑制SWS和REMS，睡眠质量高，醒后舒适。停药后无“反跳”现象。注意：口干、口苦国内临床用于失眠症治疗的药物主要包括三类：巴比妥类(第一代)：仅司可巴比妥仍在使用苯二氮卓类(第二代)：仍是目前失眠症药物治疗的主要品种非苯二氮卓类(第三代)：可成为治疗失眠症的标准药物。选择性地作用于BZl受体，所以可专门作用于睡眠功能，这类药物主要有佐匹克隆、思诺思等。