有机化学与药学

2019年9月30日10时25分1有机化学与药学南开大学药学院李月明2014年7月2019年9月30日10时25分2药物发展简史•化学(chemistry)：物质的组成、结构、性质及其变化规律。•炼丹术：中国道家长生不老术的重要组成部分。•人类用药的历史。•什么是药：清代陈昌治刻本的《說文解字》：草部，治病艸。清代段玉裁《说文解字注》中也说，“治病艸”。“治疾病之艸总名”。陈昌治刻本2019年9月30日10时25分3药物发展简史•19世纪前：天然药物原始发现时期；•19世纪(药物学,materiamedica)：天然活性物质发现时期；•20世纪初到20世纪中叶：化学合成药物发现时期；•20世纪中叶到现在：药物设计时期。2019年9月30日10时25分4药物发展简史吗啡•1817年，德国科学家FriedrichSertürner;•用热水提取鸦片，再用氨沉淀，得到无色晶体；•难溶于水，溶于乙醇和酸，具有强的镇痛效果；•在美国南北战争期间大量使用；•吗啡的副作用：成瘾。2019年9月30日10时25分5药物发展简史•1874年，德国拜耳公司制备二乙酰基吗啡；•1895年，拜耳公司生产二乙酰基吗啡，并为其申请注册商标。2019年9月30日10时25分6药物发展简史阿司匹林•1839年，意大利化学家RaffaelePiria分离到水杨苷；•1853年CharlesFredericGerhardt用水杨酸与醋酸酐合成了乙酰水杨酸；•1898年德国化学家FelixHoffmann又进行了合成，并用该化合物为他父亲治疗风湿关节炎;•1899年由HeinrichDreser介绍到临床。COOHOHOHOHOOOHOHOHCOOHOCOCH32019年9月30日10时25分7药物发展简史•19世纪中后期，化学工业(染料化工、煤化工)为人们提供了更多的化学物质和原料;•对有机合成化学的中间体、产物等进行药理活性研究。•有机合成技术的发展，使合成药物成为可能。•氯仿和乙醚作为全身麻醉药，水合氯乙醛作为镇静安眠药。2019年9月30日10时25分8药物发展简史•20世纪初到20世纪50年代：有机化学和生理学飞速发展的时期；•有机合成技术和生物学方法的成就；•药物发展的黄金时代；•如磺胺类药物，青霉素类药物等是这一时期的代表性药物。2019年9月30日10时25分9药物发展简史•20世纪后半叶到现在：药物分子设计时期。•构效关系研究；•新药创制的合理性和科学性。•主要目的：减少药物研究的盲目性，提高新药研究的成功率。2019年9月30日10时25分10药物发展简史2019年9月30日10时25分11什么是药物•健康：身体健康、心理健康•影响健康的因素：环境、营养、运动、医疗、保健及精神因素；•药物：天然药(中草药)、化学药、生物药；•小分子化学药：以小分子化合物为物质基础，以发挥药效为其应用基础。•药物化学：以化学药物作为其研究对象。2019年9月30日10时25分12化学药•理想的化学药物：只发生预期的药理作用，不表现任何毒副作用；•药物的毒副作用与其使用剂量有关；•治疗指数：出现50%中毒反应时剂量与产生50%治疗效果所需剂量的比值；•化学药的毒性是普遍存在的，但应该是选择性的。2019年9月30日10时25分13关于化学药的几点说明•药物与生物体系发生作用并产生生物学响应的化合物；•没有任何一个药物是完全安全的。不同的药物会产生不同的副作用；•用药的剂量非常重要。它决定药物是有毒的还是安全的；•药物的治疗指数是衡量一个药物是否安全的重要标志；•选择性毒性是药物的一个重要的特点。2019年9月30日10时25分14药物与机体的相互作用•药物的给药途径：口服、注射、喷剂、含服和涂抹等；•药物的传输是复杂过程；•机体对药物的作用：机体对药物的物理及物理化学作用，和机体使药物发生化学变化的代谢反应；•药物对机体的作用：产生药效(毒性)。2019年9月30日10时25分15药物在体内的三个时相(三个阶段)给药剂型崩解药物溶出可被吸收的药物药物利用度吸收、分布、代谢、排泄可产生作用的药物生物利用度药物与靶标相互作用效应药剂相药代动力相药效相2019年9月30日10时25分16药物与靶标之间的作用方式•用有机化学的基本原理理解药物与靶标之间的左右方式2019年9月30日10时25分17药物与靶标之间的作用方式•药物的靶标：在药物的作用部位与药物发生作用；•药物的靶标一般是生物大分子：蛋白质(酶、受体、转运蛋白等)、核酸(RNA、DNA)；•药物的结合位点：在靶标上，与药物发生觉和的特定部位。2019年9月30日10时25分18药物与靶标之间的作用方式分子之间的作用•共价键•疏水作用•静电作用•氢键•范德华作用2019年9月30日10时25分19药物与靶标之间的作用方式共价键结合•共价键结合是最强的结合方式•共价键结合是不可逆结合•共价键结合的优缺点2019年9月30日10时25分20药物与靶标之间的作用方式非键结合•药物与结合部位的作用：可逆结合，动态过程•非键结合是药物与靶标的主要结合方式•非键结合的强弱决定了药物的药效•药物化学家的任务之一：实现药物分子与靶标之间的特异性作用，并使之最大化。2019年9月30日10时25分21药物与靶标之间的作用方式亲水性和疏水性•溶解的本质：两种以上物质混合而成为一个分子状态的均匀相的过程称为溶解。•有机物溶于水：溶质被溶剂所包围。•极性官能团与水作用，具有亲水性，相应的化合物易溶于水。•不含极性官能团的有机物较难与水作用，疏水，难溶于水。2019年9月30日10时25分22药物与靶标之间的作用方式•大多数药物中都含有亲水性官能团。•大多数药物都具有一定的水溶性。•作为药物作用靶标的生物大分子，在体内也普遍处于水溶液中，被水所包围。•药物和靶标的活性部位发生作用，必须移除包围药物的水分子和包围靶标活性部位的水分子。2019年9月30日10时25分23药物与靶标之间的作用方式2019年9月30日10时25分24药物与靶标之间的作用方式静电吸引或离子键(electrostaticinteraction)•最强的非键作用•通常在含有相反电荷的官能团之间发生。•一个化合物中含有羧酸根负离子，另一个化合物中含有铵盐的正离子，二者之间就可以发生静电作用。2019年9月30日10时25分25药物与靶标之间的作用方式2019年9月30日10时25分26药物与靶标之间的作用方式静电吸引或离子键(electrostaticinteraction)•静电吸引遵循库伦定律；•与带电荷基团之间距离的平方成反比；•与介质有关。与介质的介电常数成反比。2019年9月30日10时25分27药物与靶标之间的作用方式vanderWaals力•一种非常弱的分子间作用；•JohannesDiderikvanderWaals获得1910年诺贝尔物理学奖；•对物质的物理性质如沸点、溶解度、表面张力等有重要影响；•按照作用力产生的原因和特性，分为取向力、诱导力和色散力三种。2019年9月30日10时25分28药物与靶标之间的作用方式氢键作用(hydrogenbonds)•氢原子连接在电负性的杂原子X上。由于X原子的吸电性，X-H共价键中电子云主要集中在X原子上，氢原子带有一定电正性。•这种氢原子倾向于与另一个电负性大、半径小、具有外层孤对电子的原子Y结合。2019年9月30日10时25分29药物与靶标之间的作用方式氢键作用(hydrogenbonds)•X－H…Y•氢键的强弱与X、Y原子的电负性及半径大小有关。•X、Y原子的电负性愈大、半径愈小，形成的氢键愈强。2019年9月30日10时25分30药物与靶标之间的作用方式氢键作用(hydrogenbonds)•氢键的键能在42KJ/mol以下，它比化学键弱得多，但比vanderWaals力强；•共价键的键长在1.0-1.5Å，而氢键的键长则在1.5-2.2Å；•氢键具有饱和性和方向性2019年9月30日10时25分31药物与靶标之间的作用方式氢键的饱和性•H原子形成1个共价键后，通常只能再形成1个氢键。•H原子比X、Y原子小得多，当形成X－H…Y后，第二个Y原子再靠近H原子时，将会受到已形成氢键的Y原子电子云的强烈排斥。2019年9月30日10时25分32药物与靶标之间的作用方式氢键的方向性•以H原子为中心的3个原子X－H…Y尽可能在一条直线上；•X原子与Y原子间的距离较远，斥力较小，形成的氢键稳定。2019年9月30日10时25分33药物与靶标之间的作用方式氢键的饱和性和方向性2019年9月30日10时25分34药物与靶标之间的作用方式氢键作用(hydrogenbonds)•氢键给体(hydrogenbonddonor,HBD)•氢键受体(hydrogenbondacceptor,HBA)2019年9月30日10时25分35药物与靶标之间的作用方式分子之间的排斥力•分子间引力将分子拉在一起；•分子间存在着排斥力；•分子间的引力和斥力达到平衡。2019年9月30日10时25分36小结•给药•三个不同时相•药物与靶标发生作用2019年9月30日10时25分37药物的基本属性•药物与其靶标作用，对靶标的功能进行调控，最后表现出生物学响应，或者说产生生物活性。•安全性、有效性、稳定性和可控性•药物的基本属性由药物分子的化学结构决定。2019年9月30日10时25分38药物的基本属性安全性•药物的最终目的是为了防治疾病；•不同种类的疾病，对药物的安全性的要求也不同；•癌症或者艾滋病，在目前的情况下可以允许药物有些不良反应；•药物所表现的毒副作用必须以治愈或缓解病情为前提。2019年9月30日10时25分39药物的基本属性有效性•药物的有效性是用药之目的所在。•化学治疗药物(chemotherapeutics)：病原体如细菌、真菌、原虫和病毒所导致的感染性疾病；•药效药物(pharmacodynamics)：纠正失衡的组织器官使其成为正常的状态。2019年9月30日10时25分40药物的基本属性有效性•合理的药代动力学性质是产生药效的前提；•药物的吸收、分布、代谢和排泄，直接影响作用部位的药物量和相应的药物的存留时间。2019年9月30日10时25分41药物的基本属性稳定性•药物的安全性和有效性的保证•化学稳定性•代谢稳定性2019年9月30日10时25分42药物的基本属性可控性•可以控制的质量和含量•通过对药物的物理、化学以及生物学性质进行监控，有效地控制药物的质量和含量。•药物的安全性和有效性的保证。2019年9月30日10时25分43药物基本属性的物质基础•优良的药物：特异性的药效学效应、合理的药代动力学行为、没有或尽可能低的不良反应、良好的化学和代谢稳定性、可控制的物理、化学或生物学性质。•药物基本属性的物质基础是药物分子的化学结构。2019年9月30日10时25分44新药创制过程中的有机化学•新药研究阶段：靶标的发现和确定、活性评价模型的建立、先导化合物的发现、先导化合物的结构优化；•候选药物的确立•新药开发阶段：临床前研究、临床研究、新药申请。2019年9月30日10时25分45新药创制过程中的有机化学•药物化学的主要任务之一：新药的研究与开发。发现结构新颖，有自主知识产权保护的新化学实体(NCE)。•新药研究与开发是一个复杂的系统工程，涉及药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。•一个全新药物从研发到上市，约需要10-12年的时间，耗资约10亿美元。2019年9月30日10时25分46新药研究阶段中的有机化学•立项初期：确定所针对的疾病。•确定针对该疾病的相关靶点。•建立适合该靶点的生物学模型。•合适的出发点：先导化合物的发现。•先导化合物的结构优化，化合物的构效关系研究。2019年9月30日10时25分47新药研究阶段中的有机化学疾病及靶标的确定•新药开发由市场主导•对疾病的选择：市场需求及盈利•新的靶标：新的作用环节和机理；风险高但具有较强的竞争力•非盈利及社会公益性药物2019年9月