TOC应用于制药设备的清洁验证

GE发电设备与水处理分析仪器TOC应用于制药设备的清洁验证—应对《药品生产质量管理规范（2010修订）》谷雪蔷市场及应用经理通用电气公司分析仪器(86)[e-mail]2药品GMP要求清洁验证CV,CleaningValidation3美国GMP，中国2010修订GMP，国际规范时间事件1963USAFDAGMPs1978USAcGMPModernization（现代化）:21CFR211.671992UnitedStatesvs.BarrLabs美国BarrLabs公司案例1993USAFDAMid-AtlanticInspectionGuide:CleaningValidation1993USAFDAGuideForInspections:CleaningValidation1996UnitedStatesPharmacopeia(USP)643CompendialTOCwaterspecificationUSP643提出TOC水的规范4时间事件1999EuropeanAPICGuidetoCleaningValidationatAPIPlants欧洲/APIC：原料药工厂清洁验证指南2000ICHQ7:ProcessValidation(InternationalConferenceonHarmonization)过程验证（国际协调委员会）2004USAFDAcGMPsforthe21stCentury2010中国《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第一百四十三条：清洁验证2011USAFDA,GuidanceforIndustry,ProcessValidation:GeneralPrinciplesandPractices行业指南，过程验证：通用原则与规范美国GMP，中国2010修订GMP，国际规范5基于HPLC的清洁有效性要点•1993年，FDA对HPLC的CV的要求•清洁程序•HPLC对化合物有专属性•特殊化合物的限度必须已制定•对棉签擦拭和漂洗，有不同的限度。每个限度必须基于可接受的科学推理，不能使用水的质量或普通的规范作为限度•实验“已经达到清洁”=实验“产品的质量”6cGMP’sCurrentGoodMfgPractices制药工业FDA合规PDAISPEAPICIndustryOrganizations行业组织StandardsOrganizations标准组织USP,JPChP,FP,DAB,ASTMFDAUSPICHGuidanceOrganizations指导性组织HealthCanada,WHO,USFDA,EU/EMEA,ChineseFDARegulators执法人FDA’s483’sGuidetoInspections483检查指南法规制药制度框架Uncertainty不确定性=Risk风险(Overcompensate惩罚性赔偿)执法人中,美,欧,印度,或日本7第一百四十三条清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。清洁验证•本条为新增。新版GMP明确规定清洁方法应当经过验证，并明确了清洁方法验证的目的、内容。将清洁方法纳入验证范围，说明药品监督管理部门更加重视清洁工作的过程、环节和结果。•欧盟GMP对清洁验证的解释是有文件和记录证明所批准的清洁规程肯定能使设备符合药品生产要求的试验及相关活动。为确认清洁规程的效力，应进行清洁验证。应根据所涉及的物料，合理地确定产品残留，合理地确定产品残留、清洁剂和微生物污染的限度标准。《药品生产质量管理规范（2010年修订）》第七章确认与验证8简化清洁验证清洁分析方法清洁过程验证取样百分比回收率设备PQ转移必须从实验室到生产线进行生产线实验室9清洁分析方法清洁过程验证生产线实验室根据ICHQ2r1，TOC必须“被验证”•准确度与精确度•专属性与稳固性•检测限LOD，定量限LOQ与线性最高允许残留MAC限值，“从这里开始”，并应该被建立。他们应该实际、可实现、可验证…….方法验证应该用过程中的“目标化合物”来完成…….TOC结果用于验证清洁过程参数•时间与温度•化学浓度•流动的湍流验证清洁过程需要的其他方法：pH，电导率，细菌内毒素，微生物限度，总蛋白质……过程控制限值应该建立，并是实际、可实现、可验证的。简化清洁验证10清洁百分比回收率设备PQ取样生产线实验室TOC回收率研究必须根据CFR211.160进行并确定：•TOC方法的灵敏度•直接与间接取样过程的化合物回收•生产设备的所有物质类型的回收率百分比回收率研究的结果应用于最高允许残留MAC限值，控制取样过程…….结果用于验证设备的取样过程：•目视检查•TOC间接（淋洗）技术•TOC直接（擦拭）技术根据清洁过程的最后一步，建立接受标准，完成设备PQ。设备PQ通常定期确认，来确定变化情况……简化清洁验证11设定清洁验证限度12《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中国GMP2010－规定残留限值《药品GMP指南－口服固体制剂》—7.3清洁验证13分析方法的验证14《药品生产质量管理规范（2010年修订）》•TOC是清洁验证非常适用的监控方法—灵敏度高—快速—非专属•聪明的设计：TOC直接作为清洁验证的分析方法—免去其他分析方法的工作，如HPLC•分析方法与监控方法，合二为一中国GMP2010－推荐TOC为清洁验证的监控方法《药品GMP指南－口服固体制剂》—7.3清洁验证15分析方法的验证•只有在分析方法是可靠的和可重复的时，验证才可通过•USP1226与ICHQ2（R1）阐述了分析方法验证程序验证USP1226ICHQ2(R1)质量控制检查样品系统适用性试验分析方法验证分析仪器确认16《药品生产质量管理规范（2010年修订）》中国GMP2010－分析方法验证《药品GMP指南－口服固体制剂》—7.3清洁验证17ICHQ2（R1）中分析方法的验证要点专属性（%碳）线性度－5点范围－最高和最低值之间的浓度覆盖域准确度（总有机碳）精确度－%RSD百分标准偏差最低检测限（LOD）、最低定量限（LOQ）可靠性－在不同的使用条件18专属性-分析方法的验证中的要点•专属性–“专属性是能非常准确地确定所存在的被测物质”–ICHQ2(R1)•如能对目标物质进行准确的定量检测–有机碳，就显示出这分析方法对有机碳具有专属性。这可通过检测具有代表性的一些有机物，可选一些含有除碳、氢、氧以外元素的有机物。比如，含有氯、硫、氮或磷的有机物。19GE全面支持方法验证－专属性与耐用性测试•甲醇•烟酰胺•邻苯二甲酸氢钾20为什么和如何在制药行业应用总有机碳（TOC）进行清洁验证？21应用于清洁验证（CV）中TOC的适应性1.为什么在药物制造中使用TOC做CV?2.在制造业验证环境中，TOC通常优于HPLC3.如何在CV应用中验证TOC？22为什么在清洁验证和常规的清洁监测中使用TOC?许多药品制造场所目前已经使用TOC作为CV和监测非专属性的方法，在理论上能探测到所有含有有机碳的残留物分子，容易验证通用的样品分析方法：清洁验证和确效(Verification),原材料和工厂用水能分析很大范围的溶解“不溶”及绝大部分制药厂工业中的常见化合物比HPLC方法简易及节省费用TOC能探测到设备中意外未完全清洁的有机杂质和残留物很高的灵敏度(探测下限：1ppb碳)提供很好的费用节省，简单的验证方法，易于培训新使用者.提高设备周转时间23特定的化合物vs.有机碳特定方法•化合物的特定化验能给出每个单个成分的定量分析•有机碳的特定分析能检测出所有的有机成分但不给出这些有机成分的种类特定化合物方法：•HPLC（UVandMS）•NIR•IMS•ELISA有机碳特定方法•TOC•NPOC一起使用两者会非常有效通常用于R&D与工艺过程开发通常用于监测、控制制造过程验证24HPLC与TOC－两种分析方法的比较HPLC•对每一种有机化合物都有特别针对性•HPLC方法需要每一个单一的实验过程•灵敏度（受制于检测器和化合物）•可以检测不溶于水的物质•公认的方法TOC•特别针对性是对所有的有机物•一个TOC方法对付所有的实验过程•灵敏度高（1ppbC）•不溶于水的有机化合物也能被检测到•已被制造业的清洁验证所接受25HPLC清洁有效性测试重要事项致命的缺点•专属性化合物实验•使用有机溶剂•基于化合物的下限计算•基于化合物的定制验证方法•有限的化合物溶出度•用于最终产品的放行•HPLC灵敏度的局限性•每一个验证都必须有单独的SOP•很长的启动时间•难度较高的培训要求•长的样品分析时间•对CV来说，许多的功能不需要•要处理新的“未知峰”值得注意:专属性是一种当需要精确分析物质组成的能力.典型的如物质包含杂质、降解物…..等PassFail26HPLC：“没问题”结果样本27HPLC：“问题”结果样本FDA要求确认未知峰!28清洁验证：HPLC对比TOC•TOC替代HPLC—HPLC比较难于使用且必须验证每一个有机化合物—无未知HPLC峰时才没有问题—TOC易于验证—TOC可用于设备擦拭取样或用于最终的漂洗水—TOC基于“最坏情形下的TOC下限”—等于目标化合物用碳计量的上限浓度（不等于化合物）—所有有机污染物的总和必须小于下限29清洁验证中HPLC到TOC检测的转化•非常容易做到—转换HPLC下限中已确定的目标化合物浓度的总有机碳的总和—如果必须，调整清洁程序，以保证TOC低于TOC下限30产品A目标化合物,PentobarbitalNa(戊巴比妥钠)假如你有HPLC的下限，你如何把它转化成最坏情形的TOC下限?•化合物3在“产品A”中是一个目标化合物.•如化合物3的HPLC的下限已经建立•计算TOC等效值作为化合物3的下限，TOC下限•TOC样品如果小于TOC下限，样品通过检测31产品A•PentobarbitalNa（戊巴比妥钠）的HPLC下限是4.7ppm•计算PentobarbitalNa（戊巴比妥钠）的碳百分比:—分子式-C11H17N2NaO3分子量:wt=248.3—碳百分比=[(11x12)/248.3]x100=53.2%•TOCLimit（TOC限值）对产品A来说是：—TOCLimit=53.2%(ppmC/ppm化合物)x4.7(ppm化合物)—TOCLimit=2.5ppmcarbon如何把HPLC下限转化成最坏情形的TOC下限?目标化合物,PentobarbitalNa(戊巴比妥钠)32•TOC下限=2.5ppm碳•如果该设备已经清洁到TOC低于2.5ppm碳的水平,那么该设备也同样符合HPLC下限的要求•必须清洁产品A中所有有机物以达到小于2.5ppm碳的标准产品A目标化合物,PentobarbitalNa(戊巴比妥钠)化合物中的有机碳(TOC)如何把HPLC下限转化成最坏情形的TOC下限？33TOC方法能检测水中的不溶化合物吗?HPLC对比TOC•HPLC能够检测任何化合物，因为你可以用任何你想用的溶剂溶解你直接或间接的样品•这是真的吗？TOC只能用来检测水中可溶的化合物，例如仅仅是亲水的或有极性的化合物？不，这种说法是不准确的!34溶解度在ChP与USP中的定义USP31NF26分级中国药典与美国药典中的定义溶解度(ppm)能否通过TOC分析被发现?极易溶解溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解1,000,000是易溶溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解100,000-1,000,000是溶解溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解30,000-100,000是略溶溶质1g(ml)能在溶剂30～不到100ml中溶解10,000-30,000是微溶溶质1g(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解100