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HIEHIE治疗策略的国内外治疗策略的国内外研究动态研究动态中国医科大学第二附属医院中国医科大学第二附属医院韩玉昆韩玉昆一，缺氧缺血性脑损伤的发病机理一，缺氧缺血性脑损伤的发病机理•1，急性损伤•缺氧缺血后导致细胞能量代谢障碍,结果是:•（1）高能磷酸储备被耗竭•（2）乳酸堆积•（3）细胞结构与功能不能维持•（4）瀑布样反应，钙离子内流，导致细胞坏死与凋亡•2，继发性脑损伤•可在宫内或生后开始，在急性损伤后•6~24小时发生：•（1）凋亡逐渐加重，再次发生能量衰竭•（2）氧自由基和再灌注损伤•(3)炎性介质（IL-1,TNF)毒性作用。••二，根据发病机理对干预的指导二，根据发病机理对干预的指导•1，HIE发病机理最早最根本的是能量代谢•障碍，随后发生一系列瀑布反应，•2，缺氧缺血后神经细胞死亡以凋亡为主，•严重缺氧缺血产生坏死，坏死进展快，5•天内即停止。抓紧生后三天内治疗对防治•坏死最为重要。•（3）凋亡进展慢，持续时间长，是可逆•的，阻断凋亡可减少神经后遗症。•（4）HIE病理生理改变复杂，非一药一方•所能奏效，治疗应是综合性的。•（5）神经细胞修复慢，治疗应较长时间，•尤其对重度和部分中度HIE.三三,Perlman,Perlman对对HIEHIE干预策略的建议干预策略的建议•美国纽约市康内尔大学医学院儿科教授•美国儿科学会神经学组组长•发表于：Pediatrics,2006;117:3•ClinicTherapy,2006;28(9)•1，治疗应针对坏死和凋亡两个不同病理过•程给与不同干预措施，•2，早期明确诊断，早期治疗，•3，重视支持治疗,保证脑组织得到足够的•灌注和营养，•4，给与各种可能的干预，停止脑损伤继续•发展。•四四,Perlman,Perlman对今后干预研究的设想对今后干预研究的设想•1，在开始治疗研究前列出需要解决的•关键问题，•2，明确重要问题的研究设计，•3，确定总的治疗原则和神经保护治疗•各个重要策略，•4，确定今后研究要达到的目的，•5，建立临床科研协作网，•6，对亚低温治疗继续进行研究。五，治疗原则与要求五，治疗原则与要求((国内国内,90,90年代年代))•1,尽量争取早治,生后6小时内最长不超过•24小时,•2,治疗应采取综合措施,保证机体内环境•稳定和各脏器功能正常运转,•(三支持,三对症)•3,治疗应及时认真,每项干预措施必须确实•达到目的,•4,必须有足够疗程，中度14~28天，重度•可延长至28天以上，•5，治疗过程中仔细检查神经症状变化，随•时评估病情好转程度，判定疗效，•6,对治疗要有信心，争取家长配合。六，如何做到早期诊断六，如何做到早期诊断•临床诊断•1，详细了解分娩经过，窒息程度，复苏•过程，•2，重度HIE根据生后昏迷，惊厥，呼吸•不规律，便可诊断，•3，中度HIE根据有无意识障碍，肌张力•改变，原始反射异常来诊断，上述神经症状持续至生后3小时以上便可认为有脑损伤。•确定诊断•1，脐动脉血气pH7.0(?)•2,振幅整合脑电图（aEEG)出现振幅异•常或癲痫波形•3，磁共振弥散成象（DWI）出现异常高•信号，生后3小时便可诊断•七，如何防止产生坏死七，如何防止产生坏死•1，坏死主要发生在重度HIE,坏死发生早，•进展快(3~5天即停止），不能逆转，不能治疗，重点在预防，•2，做好孕期保健，产时监护，防止发生•严重宫内缺氧，•3，产时遇到难产，胎儿缺氧，必须迅速正确•处理，必要时提前结束分娩。•4，有效阻断凋亡，避免发展成坏死。七，如何防止产生坏死（七，如何防止产生坏死（22））•5，胎儿娩出后防止再次发生缺氧，做好•支持治疗和对症处理，维持血糖，血气•和血液灌注在正常范围，•6，积极治疗其他窒息并发症如胎粪吸入，•缺氧性心肌损害，肾损害等，•7，有条件可做亚低温治疗，绝对防止发生•高热，•8，三天后可用神经保护药或高压氧治疗。八，如何阻断凋亡八，如何阻断凋亡•1，生后三天内做好三支持三对症，尤其注•意控制惊厥，防止低血糖和消除脑水肿•2，经上述处理后，中度HIE在第4~5天神•经症状好转，可开始用神经保护药和/或高压氧治疗•3，有条件者生后6小时内开始用亚低温治•疗，持续72小时如何阻断凋亡（如何阻断凋亡（22））•4，神经保护药和高压氧连用10~14天，•或用至神经症状消失，NBNA评分•35•5,28天后仍未达到上述要求,可每月用神•经保护药和/或高压氧7~10天,用至神•经症状消失或6个月时,同时做康复治•疗,•6,生后三个月或六个月时复查MR或CT,九，九，HIEHIE治疗国外研究动态治疗国外研究动态（（19701970年年~2010~2010年）年）•1，传统的保守理念：神经细胞损伤不能修•复，死亡不能再生，治疗无效，•2,上世纪70~80年代:研究预报预后,•3,80年代~90年代中期:研究瀑布反应,•钙离子通道阻断剂,兴奋性氨基酸抑制剂•4,90年代中期~至今:•亚低温用于临床治疗HIE亚低温治疗亚低温治疗HIEHIE的国外评介的国外评介•1,是国外治疗HIE唯一方法,近期疗效明显,•远期疗效尚未肯定,•2,亚低温是魔瓶里跳出来的神仙吗?•统计全美NICU仅6.4%用亚低温治疗,其•中76.9%是大学附属医院,•(AmJPerinatol.2007)•3,HIE病理复杂,不是亚低温都能解决,亚低•温疗效并不令人十分满意,(Perlman)•亚低温疗效比较(中,重度脑病)•NICHDTOBY复旦•对低对低对低•病死率32%37%27%26%29%20%•致残率50%30%58%39%28%14%•智障率39%25%35%24%----亚低温疗效比较亚低温疗效比较新西兰中国美国英国•对低对低对低对低病死率（%）3833292033372726存活率（%）6872718068789490Bayley703930----39253524脑瘫（%）3119191030194128失明（%）1710----147117听力损害（%）58----6464（摘自：”新生儿缺氧缺血性脑病”第二版，359页，邵肖梅教授提供）•最近报道•LancetNeurolApr2011•美国JohnHopkinsUniversityNICU•亚低温治疗HIE疗效:•减少脑瘫及其他神经后遗症发生率40%•减少HIE病死率30%，英国牛津大学提出英国牛津大学提出•4,发展中国家用亚低温的伦理与临床问题•a,既往亚低温很少在发展中国家开展•b,发展中国家产前保健,接生方法,复苏技术,婴儿体质与发达国家不一样,•c,发展中国家社会习俗,人文思想,宗教信•仰与发达国家不一样,人民是否能接受•亚低温治疗尚需调查研究.十，国外神经生物学研究进展十，国外神经生物学研究进展•1,HIBD动物模型制作改进•a,不同缺氧时间形成不同程度脑损伤,•b,延续观察至损伤后几周甚至几月，•评估损伤的长期结局，•c,对预防和治疗提供有价值的证据，•d,有可能观察药物对脑损伤的影响和•作用。•2,生物标记法(Biomarker)的广泛应用•a,识别各种不同来源,不同功能的祖细•及其分化成的各种成熟细胞,•b,观察神经元和胶质细胞的增殖,分化•和移行至损伤部位的途径,•c,研究治疗对未成熟细胞衍生和移行的•影响•••••3,室管膜下区的发现•(SubventricularZone,SVZ)•a,是脑内前体细胞(祖细胞)的积聚处,位于•侧脑室与齿状回之间,••b,在人类妊娠第三期发育明显,被认为是生•发基质的一部分,•c,内含各种不同阶段,不同谱系的未成熟•细胞,•d,新生脑SVZ内的细胞数量较成人多.•4,新的神经生物理念•缺氧缺血后可激活SVZ内前体细胞，加快增殖速度，使SVZ内前体细胞数量增多，•HI损伤——SVZ前体细胞增生——新生•神经元增多——从SVZ移行至嗅球——白•质——损伤区•此过程需神经营养因子，间质细胞衍生•因子(SDF-1),细胞外基质参与,••5,缺氧缺血后脑的自身修复•HI后第三天开始,持续一周,损伤区周围神经干细胞大量增生,•SVZ内前体细胞也大量增加,分化为神经元和少胶质细胞,•损伤后数周至数月,SVZ前体细胞池扩大,产生新的细胞代替受损的细胞.今后研究进展的设想今后研究进展的设想•1，组织全国性或跨国性多中心协作•2，产儿协作，在产程中及早发现缺氧性•脑损伤的金指标，及时结束分娩，•3，根据新的神经生物学理念，研究有发展•前景的神经保护药，开发细胞学治疗，•4，继续研究亚低温治疗，以及亚低温合并•药物治疗的疗效研究。国外正在研究的有潜在前景的国外正在研究的有潜在前景的神经保护药神经保护药•1，红细胞生成素8，左乙拉西坦•2，别嘌醇9，大麻素•10，兴奋性氨基酸拮抗剂3，氙11，氧自由基清除剂•4，褪黑素•5，N-乙酰半胱氨酸•6，a2-肾上腺素受体激动剂•可乐定，右美托咪啶•7，托吡酯谢谢