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TOC进行清洁验证的局限性1、进行测定的成分必须含有碳2、进行测定的成分必须溶于水3、不是专门针对碳的含量测定第3条应该说成含碳检测不具有专属性，即检测到的物质不完全是目标C物质，而是全部有机物的含碳量。虽然如此，按照此法进行清洁验证，应该说比专属性检测方法更苛刻，因为按照此法测得的残留值如果符合残留限度标准，那么使用专属性检测方法测得的残留值就更能符合残留限度标准。此时TOC测得的值可以理解为“最差状况”。此外，它的局限性不能用于测定无机含碳化合物的浓度GE公司的TOC仪最小检出限0.5ppb，完全可以用于清洁验证。GE用的是薄膜过滤性电导检测，其灵敏度度可达0.03ppb。GE的TOC采用的是紫外氧化，薄膜电导检测法，紫外灯3各月要换一次，好几千块，薄膜也是耗材，过期老化，影响电导检测极限和准确度，一张4千块，一年正常的耗材下来要2-6万人民币，加上仪器硬件问题维修费用，需要多少费用，大家自己算去吧！现在好了，用的是美国OI公司的，一年耗材不到800块，检测线2ppb-30000ppm，还可以做清洁验证做清洁验证总有机碳含量范围要求要大些的，GE的TOC检测范围是0.02ppb-50ppm，最高只能到50ppm，做清洁验证比较困难！GE也有电导微分计算的TOC仪器---Checkpoint1.GE的TOC对样品能够充分氧化,测量更精确,测量范围:0-1000ppb2.分析时间为15秒,连续在线,实时动态3.机器内部已经含有内置泵(方便用户做SST和现场校正)4.不仅仅带有4-20mA输出功能,还带有远程控制功能(不用专用软件上互联网就能观察现场TOC的运行状态)5.IQ/OQ/PQ文件可以提供6.能显示中文菜单,具有中文说明书,方便操作人员使用和维护7.在屏幕上不仅有数字显示,还会有曲线反映变化趋势,及早发现水质变化8.在定价和耗材上费用上相对较低,省费用9.符合FDA认证要求,以GE的验证文件作为蓝本,权威10.购买通用电气产品(大公司)可靠,放心化学需氧量。为了解释清楚。我复制粘贴一些内容所谓化学需氧量（COD），是在一定的条件下，采用一定的强氧化剂处理水样时，所消耗的氧化剂量。它是表示水中还原性物质多少的一个指标。水中的还原性物质有各种有机物、亚硝酸盐、硫化物、亚铁盐等。但主要的是有机物。因此，化学需氧量（COD）又往往作为衡量水中有机物质含量多少的指标。化学需氧量越大，说明水体受有机物的污染越严重。化学需氧量（COD）的测定，随着测定水样中还原性物质以及测定方法的不同，其测定值也有不同。目前应用最普遍的是酸性高锰酸钾氧化法与重铬酸钾氧化法。高锰酸钾（KmnO4）法，氧化率较低，但比较简便，在测定水样中有机物含量的相对比较值时，可以采用。重铬酸钾（K-2Cr2O7）法，氧化率高，再现性好，适用于测定水样中有机物的总量。有机物对工业水系统的危害很大。含有大量的有机物的水在通过除盐系统时会污染离子交换树脂，特别容易污染阴离子交换树脂，使树脂交换能力降低。有机物在经过预处理时（混凝、澄清和过滤），约可减少50%，但在除盐系统中无法除去，故常通过补给水带入锅炉，使炉水pH值降低。有时有机物还可能带入蒸汽系统和凝结水中，使pH降低，造成系统腐蚀。在循环水系统中有机物含量高会促进微生物繁殖。因此，不管对除盐、炉水或循环水系统，COD都是越低越好，但并没有统一的限制指标。在循环冷却水系统中COD（DmnO4法）5mg/L时，水质已开始变差。chemicaloxygendemand.国际上一般还是用BOD，因为要考虑cost的问题。但是由于BODtests的局限性，所以COD与TOC作为correlation系数，来修正approximatequantityofoxygen。COD能确定水样中悬浮物或不溶物的饱和程度。清洁验证方案建立的关键步骤和实施程序作者:刘华本所属类别:工作交流/单位:浙江佐力药业股份有限公司关键字:清洁验证验证方案关键步骤最低残留限度摘要:通过对清洁验证现状分析，寻找制药企业清洁验证方案建立的关键步骤和实施程序，保证清洁验证的可靠性、合理性。正文:药品生产中生产设备的清洁验证是关系药品安全有效的关键措施之一，清洁验证在药品生产质量管理规范有明确要求，是GMP检查认证不可或缺的部分。但目前清洁验证由于验证过程繁重，技术要求高，验证程序和要领难以把握，实施起来有一定困难，重视程度不够等客观因素。笔者结合多年验证经验和参与清洁验证亲身体会，就清洁验证实施过程的难点和实施程序加以整理和明晰，以期能为广大制药企业清洁验证工作提供参考。清洁指经过清洗后的设备中的残留物（包括微生物）量不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的方法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。从清洁和清洁验证的概念和要求可以看出，首先要清楚清洁验证是针对特定的产品所使用的设备清洁规程是否适用该产品的清洗方法和程序进行验证，其次多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否带入下一批次另一不同产品中，从而影响另一产品的安全和疗效。明确清洁验证的目的，才能有针对性对清洁设备和设施进行考察，对产品特性进行对比分析研究，制订合理的、可靠的清洁验证方案。清洁验证方案制订和实施有下列关键步骤和程序：一、考察条线生产的品种和可能生产的品种，对这些品种的处方成分列表，主要根据其溶解性、清洗难度，以及活性、毒性和稳定性进行分析，首先要关注毒性、活性成分的安全性，其次溶解度及其它。列出条线产品共用的制造设备和器具，计算表面积，当设备管管路形状不规则无法准确计算表面积时，应尽量使计算偏小，增加安全系数。理论计算出来的允许残留量最低限度是与共用设备的总表积息息相关。二、所有产品中主成分允许残留量最低的限度（worstcase)的确定。最低残留限度确定是清洁验证方案制订的难点之一，通常确定方法主要有三种：（1）肉眼观察限度（约10μg/cm2)。（2）最低日治疗剂量（MTDD）(以DDTdailydoseintake日投与量最小值）的1/100作为无毒性量，以1/1000作为安全系数。对于生理活性强的物质其安全系数为1/10000。（3）以分析方法的能力确定的残留浓度限度10ppm（十万分之一，或10mg/kg)。其中以MTDD最常用，有关文献已有详细确定方法［1］。将MTDD法计算出来的最小残留量除以共用设备和器具的总面积（假设残留物均匀地分布在设备表面），算出单位面积上的最低限度残留，再与（1）（2）限度进行比较，取较小者为最终最低残留限度。三、清洁方法优化，确定最难清洁产品，制订清洗规程。考察各品种的清洗方法和清洁剂是否相同。针对清洗规程建立清洁验证方案，原则上不同的清洁规程应分别建立清洁验证方案。但考虑实际情况，为一台（组）设备制订多个不同产品的清洁规程并不可取，因为每个清洁规程进行验证的工作量过于庞大，并容易在使用过程中造成差错。可行做法有两条：一是在所有涉及产品中选择最难清洁的产品为参照产品，以所有产品中允许残留量最低的限度为标准（worstcase),优化设计足以清除该产品以达到残留量限度的清洁规程。验证以该程序为对象，只要证明能达到要求，则该程序适用于所有产品的清洁。二是从环保和节约考虑，可选择一个典型的产品进行清洁规程的制定及验证。但必须在规程中指明该清洁方法适于用哪些产品，及为防止差错所采取的必要措施。最难清洁产品主要根据产品活性成分溶解性，适用的清洁剂和允许残留限度进行优化选择，优选原则在药品生产验证指南[2]已有叙述。四、残留物检验方法的确立和验证。方法验证应有足够的专属性和灵敏度。包括精密度、线性范围和回收率试验。一般要求线性范围应达残留物限度的50%－150%，精密度RSD小于10%，回收率不低于50%。在寻找检验方法的时候，尽量使用药典或国家标准已有的方法，最低检测限和最低最测量能满足实验要求，检验方法的验证药品生产验证指南和各种参考书中都有详细阐述，华瑞制药在“清洁验证中的方法验证”[3]阐述较为全面。在使用棉签擦拭取样，采用UV方法检测时，应有用空白棉签配制的空白液做空白对照，以扣除棉签中可能含有的荧光物质对实验的干扰。五、设备取样回收试验。此试验容易被忽略，当我们使用擦拭法取样时，由于设备材质不同，设备表面的平滑程度不同以及擦拭力度的差异，对采样结果会有不同程度的影响。虽然检验方法验证中已有回收率试验，但那是理想化的回收试验，不能反映实际设备擦拭取样的状况。要对不同设备表面，甚至是不同部位进行取样回收率试验，试验的方法可参照检验方法验证时回收率试验的程序，配制一定浓度的待物质喷洒在一定区域的设备表面上，按规定程序擦拭，采用验证过的检验方法检测，其回收率亦不低于50%。六、清洁验证方案获得批准后，应严格按方案执行。验证实施前要首先确定取样工具、取样溶剂、取样位置和取样计划。特别要关注最难清洁部位的取样，要求最难清洁部位要取到样。生产结束时，按制订的清洗规程草案实施清洗，清洗完成后待设备表面凉干后方可取样。取样完成后要有预防取样溶剂对设备污染的措施。取样人员应经过专门培训合格。取完样应尽快送实验室按验证的检验方法进行检测，及时记录数据。七、验证结果分析。当检测结果出来时应计算出单位面积的残留，其单位面积的残留应小于最低残留限度的标准。为证明清洁规程的可靠性，验证试验必须重复多次，一般连续进行3次试验，所有数据都符合限度标准方可。若验证结果超出规定限度范围，在排除取样和检验干扰因素外，应对清洗规程重新修订，分析原因，再验证直至符合要求。只有经过验证并符合要求的清洗规程才可批准使用，并严格按规程清洗设备。有下列情况之一的应进行再验证：1.清洁剂改变或清洁程序作重要修改；2.增加生产相对更难清洁的产品；3.设备有重大变更；4.清洁规程有定期再验证的要求。本文清洁验证主要是针对制剂设备表面用擦拭法取样的验证程序，对于化学原料药不再叙述之列，除擦拭法外，还有采用取最终淋洗液检测最低残留限度，本程序基本适用，取最终淋洗液方法一般有两种，一种是按清洗规程清洗后，取最后一次的淋洗液，检测出淋洗中被确定残留物的浓度，根据最后一次淋洗液的量计算出残留量，再除以共用设备总表积，计算出单位最低残留限度。另一种是清洗完成后，取定量的纯化水或蒸馏水加入共用设备之中使其充分接触设备表面，取样检测，根据加入量和总表面积计算出单位面积最低残留限度。只不过最终淋洗液残留物浓度通常很低，一般很难检出，要通过对淋洗液进行浓缩后才能检测到，对结果有一定影响。有文献报道采用总有机碳法（TOC）[4]和电导率法进行清洁验证，此法存在一定局限性，只有当残留物含有炭元素或在溶液中存离子态才能反映出真实残留情况。参考文献：[1]陈雯秋.清洁验证合格标准的制定.医药导报，2005年5月第24卷第5期P452－453.[2]国家食品药品监督管理局药品安全监管司药品认证管理中心组织编写.药品生产验证指南（2003）.化学工业出版社.[3]陈雯秋.清洁验证中的分析方法验证.中国药业杂志.2005年第14卷第4期P17－19.[4]邹大光，袁曦.一种清洁验证新方法－TOC法.中国药事杂志.2002年第16卷第1期P19－20.清洁验证清洁,验证方案名称：清洗取样方法验证方案-K-X/?7b1I/Z3V-O$r&^&g:s+R6a0[9L6w/F:B3z9t-d#W7w8n8s(K0Cm+u1N2?&g3B!i3Q~;^8{8Q;A8A$yY1}9w'G:PQ%U0h&r7C+^2R4W.l/z-_1m6M.E/z/i6U-V,|/O:E0s2Q-_$I#z#Q6L:x#k+u0B3|2g7e/O2^6h3b.Nf$d$Z3c!S;g-f#f)n7v9I/j0U&O-X4g~/s)y8g目录1.概述/F2Q9\4B;i8g,z(q~2.目的3.范围4.职责5.验证合格标准!a$w%r.a,qH*g*d!C-i+A'X7L6.化学残留取样7K;K3Q(x)q9}(vG7.检验方法的验证v#U;P6C1O8]3A