浅谈总有机碳TOC测试

浅谈总有机碳TOC测试丽珠疫苗蔡佳如主要内容一、基本概念二、TOC来源三、为什么要检测TOC?四、TOC检测的发展历史五、制药用水TOC分析技术六、TOC在清洁验证中的应用一、TOC基本概念英文名称：TotalOrganicCarbon中文名称：总有机碳是指溶液中的有机碳的总量；TOC=总碳TC-无机碳IC。单位：ppm=mg/Lppb=ug/LIC=CO2(水溶液)+HCO3-+CO32-TC=TOC+ICPOCNPOC二、TOC的来源水源-自然界：动植物的腐烂-工业排放：石化、造纸、有机试剂-农业：杀虫剂、化肥-家庭：清洁剂、人畜排泄物等供水系统（净化、贮存、输送系统）水系统产生的微生物三、为什么要检测TOC?1、监控纯化水PW和注射用水WFI的有机污染（有机小分子和微生物），从而避免使用有机物含量过高的纯水和注射用水2、药典有关TOC的规定USP24chapter643EPchapter2.2.44FDA要求2010版中国药典规定，注射用水必须检测TOC，纯化水可以检测TOC或易氧化物。用于清洁验证三、为什么要检测TOC?3、TOC含量过高会造成：水纯化系统效率降低药品批次的污染降低半导体的产率损害电力和蒸汽系统三、为什么要检测TOC?4、TOC对分析检测过程的影响•污染介质活性表面，促使微生物生长•扩散性或非扩散性效应，对产品产生化学性干扰•在纯化介质或分离介质中产生污染性淤积产生毒性•检测灵敏度降低，检测限上升，重现性差•空白基线值抬高三、为什么要检测TOC?5、TOC法明显优于易氧化物（OST）法TOC法：准确、简单；可自动化；为定量试验；仪器经过校验后可测出水样中准确的TOC值。OST法：上上个世纪建立的；测试结果的判断受主观影响较大；为定性试验；对某些有机物有效，对某些有机物无效。三、为什么要检测TOC?含以下有机物的水样仍能通过OST测试氯甲烷5000ppm甲醇2500ppm邻苯二氢钾500ppm葡萄糖5ppm蔗糖2.5ppm十二烷基苯磺酸钠1ppm三、为什么要检测TOC?四、TOC的发展历史20世纪30年代，TOC开始用于检测水质，但过程复杂并需要很长的检测时间。主要应用于环境领域，用来代替COD（化学需氧量）和BOD（生物需氧量）的测定。20世纪90年代，欧美日各国已开始将TOC法列入药典。美国药典USP1996年，USP23首先建议对PW、WFI进行检测，TOC和OST可选一项。1998年，USP23第八增补版正式用TOC取代OST。2000年，USP24规定PW、WFI必须进行TOC测试。欧洲药典EP1999年，EP2000规定：对WFI必须进行TOC测试对PW,TOC和OST可选做一项四、TOC的发展历史日本药典（JP）1991年，规定利用超滤方法生产的注射用水必须测定TOC。中国药典（ChP）2005年，增加了TOC检测项目（试行）2010年，制药用水TOC检测正式引入正文，WFI必须检测TOC，PW可选TOC和OST中的一项。四、TOC的发展历史TOC检测的基本原理第一步第二步均需把待测水样中的有机分子完全氧化成二氧化碳，然后测出其含量，以碳浓度的方式表示出来。氧化CO2测定有机物五、制药用水TOC分析技术进样氧化技术CO2检测技术结果输出五、制药用水TOC分析技术进样离线-台式TOC分析仪，将样品取至实验室分析在线-在线TOC分析仪，直接安装在测试点，连续监测五、制药用水TOC分析技术氧化技术燃烧氧化紫外氧化紫外加过硫酸盐氧化紫外加二氧化钛氧化五、制药用水TOC分析技术差减法TOC=TC－IC即测出总碳与无机碳，总有机碳就是二者的差值检测方法直接法TOC=POC+NPOC即测出样品中易气洗有机碳（POC）与难气洗有机碳（NPOC）五、制药用水TOC分析技术燃烧氧化高温炉丝空气/O2+铂(Pt)催化剂﹐在680-950oC优点氧化效率高能氧化颗粒可测极限高缺点催化剂会中毒﹐必须替换必须使用试剂﹑载气和酸空白污染不可测低TOC的样品五、制药用水TOC分析技术H2O+hn(185nm,TiO2)OH·+H·H2O+hn（185nm）OH·+H·OH·+有机物CO2+H2OS2O82-+hn（185nm）2SO4-·SO4-·+H2OHSO4-+OH·紫外氧化紫外氧化＋二氧化钛紫外氧化＋过硫酸盐五、制药用水TOC分析技术紫外氧化优点无试剂无催化剂中毒保养简单适用于半导体工业和USP制药用水缺点对较高浓度的TOC氧化能力不足(2.5ppmTOC)对颗粒物氧化会不完全需更换灯管五、制药用水TOC分析技术紫外线加二氧化钛氧化优点无试剂无催化剂中毒保养简单适用于半导体工业和USP制药用水缺点对较高浓度的TOC氧化能力不足(5ppmTOC)对颗粒物氧化会不完全需更换灯管五、制药用水TOC分析技术紫外线加过硫酸盐氧化优点氧化效率提高无催化剂中毒保养简单适用于半导体工业和USP制药用水缺点添加化学试剂对颗粒物氧化会不完全需更换灯管五、制药用水TOC分析技术1非色散红外探测（NDIR）2直接电导率探测（DC）3薄膜电导率探测（MC）CO2检测技术五、制药用水TOC分析技术非色散红外(NDIR)探测CO2入气口红外光源CO2出气口监测器气室五、制药用水TOC分析技术非色散红外(NDIR)检测优点已建立的技术选择性好可测试非去离子水中TOC对CO2的响应时间快可用于清洁验证和USP制药用水缺点探测器漂移(校准频繁)体积大及预热时间长线性动力学范围有限,低浓度应用受限水的干扰(必须去除载气中的水份)必须去除溶液里的CO2(气吹法)使用高纯载气五、制药用水TOC分析技术实际的反应机理直接电导率检测-紫外氧化生成干扰离子H3PO3H++H2PO4-有机物CO2+H2OH2CO3H++HCO3-HClH++Cl-HNO3H++NO3-H2SO42H++SO42-UVR-ClR-NR-SR-P五、制药用水TOC分析技术直接电导率检测优点系统简单﹐不用载气和干燥器响应灵敏，检测限低校准稳定可在线使用无需试剂可用于USP制药用水缺点只适用于经过去离子处理的水质检测五、制药用水TOC分析技术123345试样废液直接电导率原理图五、制药用水TOC分析技术薄膜电导率检测优点可测去离子水和非去离子水灵敏度高﹐选择性和精确度好适用于清洁验证和USP制药用水缺点测非去离子水需用试剂结构较直接电导率法复杂数据的重复性和校准稳定性稍差于直接电导率法五、制药用水TOC分析技术薄膜电导率方法原理五、制药用水TOC分析技术薄膜过滤器膜的渗透率不可能达到100%，对气体的选择性差。渗透需要一定的时间，最后达到一个平衡状态，不能实现实时监测薄膜渗透是一个吸附与解析的过程，高浓度样品到低浓度样品需要一个较长的冲洗过程二氧化碳的渗透率不稳定，校准稳定性较差五、制药用水TOC分析技术假设水中有机物只是碳氢氧化合物水源中还有可能含有其它有害有机物•水源中的残留农药污染•水中的有机腐植物质•自来水加氯消毒产生的有机氯代物等THM最有可能产生假阳性直接电导率TOC方法的现象“假正”五、制药用水TOC分析技术THM的干扰分析--THM-三卤甲烷一般很少自然存在于水体中，但在净水厂加氯去除臭味及消毒过程中，水中有机物和氯反应所形成；而主要的生成物包括CHCl3（氯仿）、CHBrCl2（一溴二氯甲烷）、CHBr2Cl（二溴一氯甲烷）、CHBr3（溴仿）等，此四者合称总三卤甲烷（THM），其中以氯仿的出现频率及浓度较高。1976年，美国国家癌症研究所（NCI）更公布了氯仿会使老鼠致癌，故食品药物管理局（FDA）发布禁令，禁止将氯仿当做食品、药物添加剂。既然THM证明为一致癌性物质，且存在于自来水中，虽然其含量不高，然而考虑生物累积影响人类健康，故世界各国纷纷订定了最大容许标准。五、制药用水TOC分析技术六、TOC在清洁验证中的应用1.清洁验证的目的证明一个特定的清洁程序能一贯地在某个预先确定的限度内清洁设备；取样和分析测试方法必须具有科学性和提供足够的科学基本原理来支持此验证。六、TOC在清洁验证中的应用2.清洁验证中TOC的应用测定清洁剂的残量与特定分析相结合来测定药的成份为建立清洁程序﹐TOC被用作清洁度的一般指示测定活性成份六、TOC在清洁验证中的应用取决于残留物的类型(清洁剂,活性成份,赋形剂)•被测物是否是水溶性的?√•被测物是否含有碳?√TOC是非确定物TOC方法可测定样品中的所有易氧化碳含量TOC方法只适用于水溶液样品3.何时可用TOC测定4.清洁验证及TOC生物制药行业把TOC方法认作为是清洁验证的工业标准制药业认为TOC方法既经济又有质量效益六、TOC在清洁验证中的应用