SNRI的双通道作用机制带来更好的疗效

1SNRI的双通道作用机制带来更好的疗效内部资料，仅供医学药学专业人士参考，严禁翻印及传播产品具体使用方法、不良反应、注意事项、禁忌症详见说明书2•不同神经递质和抑郁症状的关系以及SNRI类的药理机制3SNRI类药作用机制：抑制5-HT和NE再摄取1.Otherperipheralmediators:5-hydroxytryptamineandpurines.In:Pharmacology,4thedition.RangHP,DaleMMandRitterJM.Edinburgh,UK:HarcourtPublishersLtd,2001:165–176.2.Noradrenergictransmission.In:Pharmacology,4thedition.RangHP,DaleMMandRitterJM.Edinburgh,UK:HarcourtPublishersLtd,2001:139–163.4不同神经递质系统作用与抑郁症症状的关系冲动性食欲攻击性驱动力心境，情绪认知功能意愿精力兴趣DANE5-HTBermanRM,etal.Transientdepressiverelapseinducedbycatecholaminedepletion:potentialphenotypicvulnerabilitymarker?ArchGenPsychiatry.1999May;56(5):395-403.5抑郁症与慢性乏力的关系应激（感染，免疫因素，创伤，生活事件）生物学遗传易感性（HPA轴和糖皮质激素受体、NE系统）急性作用反复/慢性作用反复/慢性作用反复/慢性作用CRFACTH皮质醇5-HT1A受体敏感性促炎症因子对5-HT1A受体激动剂的催乳素反应抑郁症中枢CRF受体功能下调垂体ACTH反应皮质醇5-HT1A受体敏感性对5-HT1A受体激动剂的催乳素反应焦虑及相关的神经心理症状促炎症因子疼痛（肌肉痛）睡眠过多，出汗中枢肾上腺受体功能下调中枢自主神经功能外周肾上腺受体敏感性直立不耐受位置性心动过速中枢2肾上腺受体敏感性HPA轴对2受体激动剂反应驱动力慢性乏力AbhijitChaudhuri,PeterOBehan.Fatigueinneurologicaldisorders.Lancet2004;363:978–8865-HT能神经系统与NE能神经系统的相互关系•NE能神经系统对5-HT神经元和突触后神经元有调控作用。•5-HT能神经元上分布有2受体。•突触后神经元上同时分布有2受体和5-HT1B受体。•5-HT能神经元通过中间神经元影响NE能神经元。(+)表示刺激效应，(-)表示抑制效应中间神经元是-氨基丁酸神经元，可介导对靶神经元的抑制作用。中间神经元再摄取转运体突触后神经元ZajeckaJ,etal.Residualsymptomsinmajordepressivedisorder:prevalence,effects,andmanagement.JClinPsychiatry.2013Apr;74(4):407-14.7NE和DA功能水平与特定抑郁症症状•NE对前额叶皮层功能的影响类似于U型曲线。•NE（和DA）水平低下可导致认知功能损害、注意力不集中和嗜睡。•理想NE水平的认知表现和执行功能增强，可表现为工作记忆改善、冲动控制能力增强，注意力、组织和计划能力增强、执行能力和情感整合增强。•但是，NE（和DA）功能过强，也会损害认知功能，并产生焦虑。测试任务表现理想状态认知损害注意力不集中嗜睡认知损害焦虑焦虑性精神疾病NEDABlierP,BrileyM.Thenoradrenergicsymptomcluster:clinicalexpressionandneuropharmacology.NeuropsychiatrDisTreat.2011;7(Suppl1):15-20.8•SNRI比SSRI起效更快，疗效更好9抑郁症对照研究中的SNRI与SSRI疗效StahlSM,etal.SNRIs:theirpharmacology,clinicalefficacy,andtolerabilityincomparisonwithotherclassesofantidepressants.CNSSpectr.2005Sep;10(9):732-47.一项混合分析：文拉法辛75-225mg/d(n=851)；SSRIs(n=748)；一项比较研究：度洛西汀40mg/-80mg/d(n=91)；帕罗西汀20mg/d(n=87)；评价指标文拉法辛†SSRI度洛西汀‡SSRI有效率64%$57%51%40%治愈率45%**35%50%37%•评估标准：有效定义为HAMD量表评分与基线比较下降50%；痊愈定义为HAMD量表评分8分；$与SSRI比较p0.01**与SSRI比较p0.00110文拉法辛的疗效优于整体SSRI•全球范围34项RCT研究的荟萃分析，其中9项研究包含安慰剂对照。•文拉法辛（n=4191，平均剂量151mg/d），SSRI（n=3621）。•分析结果：文拉法辛整体ITT治愈率比SSRI高5.9%（p0.001）。•在安慰剂对照研究中，SSRI较安慰剂疗效差异为6%，而文拉法辛为13%•SSRI的NNT=18，文拉法辛的NNT=17。（NNT=NumbersNeedtoTreat）氟西汀帕罗西汀舍曲林西酞普兰氟伏沙明NemeroffCB,etal.Comprehensiveanalysisofremission(COMPARE)withvenlafaxineversusSSRIs.BiolPsychiatry.2008Feb15;63(4):424-34.1124.4%23.7%22.3%20.3%3.4%2.7%2.0%0.9%0.7%0.1%0.0%0.0%0%10%20%30%Ciprianietal.Lancet2009;373:746–5812种新一代抗抑郁药可接受度的比较研究除艾司西酞普兰外，文拉法辛疗效优于其他SSRI位列于有效性最佳的4种药物的累计概率发表杂志：柳叶刀2009；系统回顾1991年至2007年11月30日期间；进行的117项随机对照试验（共25928例受试者）；所有药物以氟西汀为参照药物进行对比；有效率和可接受度（脱落率）；12文拉法辛比SSRI更快达到治愈•研究方法：随机、开放、单盲多中心的重性抑郁障碍治疗研究。•研究结论：文拉法辛ER比SSRI更快达到治愈。在180天治疗期内，文拉法辛ER治疗患者的HAMD量表评分明显低于SSRI组（11.7vs13.1，p=0.007）。*13.1%*23.3%*29.1%*32.7%35.5%9.3%18.4%23.7%27.0%32.0%0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%day30day60day90day135day180不同抗抑郁药的治愈率（治愈定义为17项HAMD量表评分7分）文拉法辛ER(n=688)SSRI(n=697)*p0.05文拉法辛ER组SSRI组样本n=688n=697（包括氟西汀、帕罗西汀、西酞普兰和舍曲林）平均治疗期138.8天135.8天平均剂量129.4mg/d氟西汀42.3mg/d，帕罗西汀35mg/d，西酞普兰30.4mg/d，舍曲林106.2mg/dThaseME,etal.Remissionwithvenlafaxineextendedreleaseorselectiveserotoninreuptakeinhibitorsindepressedpatients:arandomized,open-labelstudy.PrimCareCompanionCNSDisord.2011;13(1).13疼痛可影响抑郁症的治疗效果•抑郁症的重要预后指标：•抑郁症状的改善程度（HAMD-17量表总分及治疗期间的变化比例）•治疗有效率（HAMD-17量表评分与基线比较下降50%）•治疗痊愈率（HAMD-17量表评分7分）•达到有效（HAMD-17量表评分与基线比较下降50%）的时间•相关分析发现，抑郁症严重程度、抑郁症合并的精神和躯体疾病、抑郁症的不典型症状（乏力和疼痛）是影响抑郁症治疗预后的重要因素。HowlandRH,etal.Factorspredictingreducedantidepressantresponse:experiencewiththeSNRIduloxetineinpatientswithmajordepression.AnnClinPsychiatry.2008Oct-Dec;20(4):209-18.145-HT和NE是重要的疼痛调节递质•多种神经递质及化学介质参与疼痛的转换、传导、调节和感知环节。•5-HT和NE是参与疼痛下行调节和中枢感知的重要神经递质。•作用于5-HT和NE系统的抗抑郁药可有效调节疼痛感觉，并增强下行抑制作用。下行抑制神经元5-HTNE大脑神经元阿片受体的抑制作用脊髓上位脊髓上行通路阿片受体的抑制作用下行通路5-HT能的抑制作用5-HT能的易化作用NE能的抑制作用疼痛的传导/易化通路疼痛的抑制通路15SNRI治疗外周神经痛的效果优于SSRI•抗抑郁药治疗外周神经痛的效果比较，TCA治疗2-3个患者能有1个患者获益。•SNRI治疗4-5个患者能有1个患者获益，SSRI治疗7个患者能有1个患者获益。抗抑郁药缓解外周神经痛的得一治疗数（NumbersNeededtoTreat，NNT）SørenH.Sindrup,etal.AntidepressantsintheTreatmentofNeuropathicPain.Basic&ClinicalPharmacology&Toxicology2005,96,399–409.16度洛西汀可有效治疗抑郁症伴发的疼痛症状•多个国家（加拿大、中国、韩国和巴西）参与的8周开放研究。N=242。•经SSRI（西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀、舍曲林）或SNRI（文拉法辛）治疗有效(n=108)或无效(n=85)的患者换用度洛西汀60mg/d或120mg/d治疗4周。•无论既往治疗有效或无效的患者，度洛西汀均可显著改善患者抑郁、焦虑和疼痛症状。SagmanD,etal.Attributesofresponseindepressedpatientsswitchedtotreatmentwithduloxetine.IntJClinPract.2011Jan;65(1):73-81.治疗期（周）BPI-SF评分的变化既往治疗有效既往治疗无效组间比较治疗第4周：p0.001治疗第8周：p=0.042疼痛治疗期（周）HAMD评分的变化既往治疗有效既往治疗无效组间比较：治疗第8周：p0.001抑郁治疗期（周）HAMA评分的变化既往治疗有效既往治疗无效组间比较治疗第8周：p0.001焦虑BPI-SF调整后的简明疼痛问卷17•SNRI的总体耐受性与SSRI相当18SNRI的总体耐受性与SSRI相当一项混合分析：文拉法辛5-225mg/d(n=851)；SSRIs(n=748)；一项比较研究：度洛西汀80mg/d(n=91)；帕罗西汀20mg/d(n=87)；不良反应文拉法辛(%)SSRI(%)度洛西汀(%)SSRI(%)恶心24182516眩晕/头晕1371710口干128158失眠1110208嗜睡57118出汗108127便秘94914该研究包含度洛西汀40mg/d(n=86)的样本，但由于疗效与安慰剂比较无显著性差异，未纳入耐受性分析。StahlSM,etal.SNRIs:theirpharmacology,clinicalefficacy,andtolerabilityincomparisonwithotherclassesofantidepressants.CNSSpectr.2005Sep;10(9):732-47.SNRI