003-托法替布(尚杰)-的安全性分析及中国人群数据（PPT46页)

1托法替布(尚杰®)的安全性分析及中国人群数据PP-XEL-CHN-0058有效期至2018年8月6日刘花香山东大学齐鲁医院2尚杰®于3月10日被CFDA批准在中国上市•尚杰®(托法替布)可用于治疗对MTX疗效不足或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成人患者，可与MTX或非生物类DMARD联合使用•推荐治疗方案:5mgbid•CFDA未批准托法替布的单药治疗3托法替布的安全性已在大量RA相关临床试验中得到证实药物暴露21,100患者年(截至2016年1月)研究共涉及~6300名患者LTE研究是由两项开放性的长期扩展研究结果合并而来，其受试者均来源于I~III期临床试验中的受试者，该LTE研究主要用于托法替布的安全性分析。LTE研究分析中的限制：•部分患者不符合入组标准，或不愿意入组，或由于前期发生的不良事件而无法入组。•部分患者出于某些原因而退出LTE研究，包括不良反应。不良反应事件的统计通常截止至患者停药后30天，停药30天后发生的不良反应通常认为与用药无关。•因为其中一项LTE研究正在进行中，故不良事件发生率统计结果将来可能会发生改变。考虑到随访时间的推移，患者人数及特定安全事件的累计暴露也将发生改变。•至2016年1月，LTE研究中由各种原因引起的总停药率为48%。其中，~320名患者使用托法替布治疗≥72个月开放性长期扩展性研究(其中1项正在研究中)(1525名受试者中共324名;药物暴露时间范围为1~105个月)服用托法替布5mgBID19项RA相关研究2项I期6项III期9项II期2项LTE(其中1项正在进行中)托法替布安全性评价正在进行的LTE研究中，托法替布的安全性数据已经更新至8年托法替布批准的治疗方案为5mgBIDAE：不良反应;LTE：长期扩展性研究;pt-yr：患者年r.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.4托法替布的全球III期临床试验及LTE研究概览共同的主要疗效终点：ORALStandard/Sync/Solo/Step/Scan—托法替布vs安慰剂–ACR20,ΔHAQ-DI,DAS282.6–ΔvdHmTSS(Scanonly)ORALStartvsMTX–ACR70,ΔvdHmTSSLTE–长期安全性数据(不良反应报告和标准实验室指标结果)至2016年1月†47.7%停药停药原因15.9%:研究药物相关的不良反应6.8%:与研究药物无关的不良反应3.5%:临床疗效不足21.4%:其它‡†停药率仅适用于LTE研究期间。‡死亡、未满足入组标准、失访、不再愿参与、违反研究协议、妊娠或研究者终止试验及其它原因。ORALStartN=958MTX-naïve研究，N*2年,单药治疗X-rayORALStepN=399TNFi-IR6个月,联合MTX给药方案b/nbDMARD-IR6个月，单药治疗ORALSoloN=610ORALSyncN=7921年,联合DMARDsORALStandard†N=7171年,联合MTXTNFi为阳性对照ORALScanN=7972年,联合MTXX-rayMTX-IRLTE(ORALSequel和study1041),N=4967****至2016年1月，76%的患者进组N=4273*来自I期及II期临床试验的受试者N=2297*N=随机分组患者数;†包括活性药物的阳性对照(阿达木单抗).ACR=美国风湿病协会;AE=不良反应;b/nb=生物类/非生物类;DAS=疾病活动度评分;DMARD=病情改善的抗风湿药物;HAQ-DI=健康评估问卷-功能障碍指数;IR=疗效不足;LTE=长期扩展研究；mTSS=改良的Sharp评分;MTX=甲氨喋呤;TNFi=肿瘤坏死因子抑制剂;5至2016年1月，105个月的长期扩展研究仍有超过50%的患者维持治疗托法替布i推荐方案为5mgBID。截至2016年1月a•48%:停药停药原因分析•15.9%:研究药物相关的不良反应•6.8%:研究药物无关的不良反应•3.5%:临床疗效不足•21.5%:其他ba停药率仅适用于LTE研究期间。数据来自于2项长期扩展性研究(其中1项正在研究中)。b死亡、未满足入组标准、失访、不再愿参与、违反研究协议、妊娠或研究者终止试验及其它原因。托法替布治疗RA的两项长期扩展性研究汇总分析(所有托法替布剂量组结果)41023227485848274867患者比例%停药N=继续治疗4967Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.6常见不良反应及孕妇患者的使用说明0-3个月时，托法替布5mgBID±DMARD组常见不良反应的发生率≥2%，较安慰剂组升高约≥1%2项II期及5项III期双盲、随机对照、多中心的临床试验结果汇总分析托法替布5mgbid(n=1336)安慰剂(n=809)上呼吸道感染4.5%3.3%头痛4.3%2.1%腹泻4.0%2.3%鼻咽炎3.8%2.8%孕妇使用托法替布的说明•现今未在孕妇中展开充分且对照良好的临床研究•C类妊娠。只有在可以证明潜在获益大于对胎儿的潜在风险的情况下，才可以在怀孕期间使用托法替布托法替布或安慰剂联用或不联用非生物类DMARDsXELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.7持续8年的托法替布长期扩展研究中，严重感染发生率与前期III期临床试验结果一致•七项随机对照的临床试验结果发现，0~3个月内严重感染事件报告为安慰剂组1例(发生率为0.5/100患者年)，托法替布5mg或10mgBID组11例(发生率为1.7/100患者年)。1•七项随机对照的临床试验结果发现，托法替布使用0~12个月内严重感染事件报告为托法替布5mgBID组34例(发生率为2.7/100患者年)。1•严重感染事件被定义为需要住院进行抗生素注射治疗的感染事件，或者符合其他严重感染标准的事件。2•发生严重感染的患者按试验要求将退出试验。2托法替布5mgbid安慰剂MTXa6项III期临床试验托法替布5mgbid2项长期扩展研究(截止至2016)年1月)发生率/100患者年(95%CI)3年(2011)4年(2012)5年(2013)6年(2014)7年(2015)8年(2016)2项长期扩展研究:托法替布5mgbid1525128(8.4)56373.713211421145214511471152550(3.8)84(5.9)99(6.8)117(8.1)124(8.4)128(8.4)2236324340054750527856371.72.32.83.33.63.7患者人数事件发生的患者人数，n(%)总暴露(患者年)平均暴露(患者年)158968118648(3.0)3(0.4)5(2.7)1744203268托法替布的推荐方案为5mgBID。托法替布或安慰剂可联用或不联用非生物类DMARDsa仅见于ORALstart试验中.1.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.2.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.8托法替布与生物类DMARDs在临床研究及长期扩展研究中严重感染发生率的Meta分析药物名称试验数严重感染发生率/100患者年(95%Cl)患者人数累计暴露量(患者年)阿巴西普1159536070利妥昔单抗829262687托珠单抗1355474522英夫利昔单抗1145923555依那西普17714113037赛托珠单抗532121339戈利木单抗628201648阿达木单抗1865707095TNF抑制剂572649229429托法替布5mg–II、III期临床试验1418491810托法替布10mg–II、III期临床试验1420241950托法替布,I、II、III期临床研究及长期扩展研究(所有剂量组)186194192283.043.725.456.114.067.595.315.044.902.712.722.74012345678910本结果为托法替布截止至2015年3月的结果。长线代表各随机对照临床试验的95%的置信区间结果.TNF=肿瘤坏死因子.Cl：置信区间；StrandVetal.ArthritisResTher.2015;17:362.9托法替布治疗RA的临床试验中感染发生率16项III期临床试验1长期扩展研究c托法替布5mgbidn=1589安慰剂n=681MTXN=186托法替布5mgbidn=1525总暴露(患者年)17442032685637常见感染事件a,b(事件数/100患者年)上呼吸道感染9.4(153)11.6(23)6.3(16)5.3(259)鼻咽炎8.8(143)12.1(24)5.1(13)8.2(379)尿路感染4.3(72)6.5(13)2.7(7)3.1(163)常见的严重感染事件a,b(事件数/100患者年)肺炎1.0(18)000.57(32)蜂窝织炎0.34(6)000.11(6)带状疱疹0.29(5)000.25(14)尿路感染0.06(1)000.16(9)憩室炎0000.14(8)阑尾炎0000.11(6)•肺炎是最常见的严重感染2-其他常见的严重感染包括：蜂窝织炎、带状疱疹、尿路感染、憩室炎及阑尾炎•至2016年1月，长期扩展研究中托法替布5mgBID组共发生128例严重感染事件(发生率为2.3/100患者年)1•也可能发生其它临床研究中未报道的严重感染事件，包括：组织胞浆菌病、球孢子菌病等。a某些患者可能同时发生超过1种类型的严重感染。b总数值包括发生1种或多种类型严重感染患者的绝对人数。c结果统计截止至2016年1月。托法替布i推荐方案为5mgBID。托法替布or安慰剂可联用或不联用非生物类DMARDs.1.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.2.XELJANZ/托法替布XR[prescribinginformation].NewYork,NY:PfizerInc;2016.10托法替布各治疗组中结核发病率3年(2011)4年(2012)5年(2013)6年(2014)7年(2015)8年(2016)2项长期扩展研究:托法替布5mgbid托法替布5mgbid安慰剂MTXa6项III期临床试验托法替布5mgbid2项长期扩展研究(至2016年1月)发生率/100患者年(95%CI)托法替布i推荐方案为5mgBID。托法替布或安慰剂可联用或不联用非生物类DMARDs.a仅见于ORALstart试验中.Dataonfile.PfizerInc,NewYork,NY.11不同国家结核的背景发病率及托法替布相关的结核发病率(数据来自I、II、III期临床试验及长期扩展研究;2016)-0.50.00.51.01.52.02.53.0事件数/100患者年不同国家结核的背景发病率(事件数/患者年)托法替布0.01n=1bDMARD0.05–0.26(范围a)托法替布0.09n=7bDMARD0.05–0.15(范围a)托法替布0.57n=28bDMARD0–2.56(范围a)低水平(0.01)中等水平(≥0.01and≤0.05)高水平(0.05)数据统计截止至2016年1月.图中竖线表示95%的置信区间。结核在不同背景国家的发病率结果来自世界卫生组织(WHO)2011年对2010年的总结报告，bDMARD=生物类改善病情的抗风湿药;IR=疗效不足;a低水平的背景发病率(观测的):Wolfe,2004;Brassard,2006;Burmester,2007;Askling,2005;Sichletidis,2006.中等水平的背景发病率(观测的):Carmona,2003;Yamada,2006.高水平的背景发病率(观测的):Seong,2007;Jung,2015;Ke,2013;Chiu,2014.12各治疗组中带状疱疹