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第一节化学物的安全性评价一、基本概念二、安全性评价的内容三、国内外的化学物安全性评价法规第二节环境健康危险度评价一、概述二、环境健康危险度评价的基本步骤三、环境健康危险度评价的新课题第六章环境化学物的安全性和健康危险度评价引言化学物数量：超过1000万种投入生产和使用：约10万种每年近千种新化学物质投入生产和使用以前不要做什么试验，好东西上市。青霉素上市好，磺胺上市好！反应停上市坏了！反应停thalidomide港媒爆霸王含致癌物企业受冲击亏5.5亿倩碧、欧莱雅等化妆品在加拿大被检出含6种毒物调查：23%美白祛斑化妆品汞超标最高超国标4万倍美底特律为防香水污染禁止上班族喷香水隐形杀手——汽车香水英国在2009年10月的一项研究报告指出，英国妇女是欧洲各国使用化妆品最多的，平均每天使用12种化妆品，所含化学物质至少175种，平均每人每年透过皮肤或嘴部吸收的化学物质大约2.25Kg。美国草本协会认为，超过60％的护肤原料会透过皮肤表层进入体内，换而言之，若化妆品含毒性或是合成原料，便会加重心、肝、肾等排毒器官的负担，从而危害健康。“天然”化妆品真的安全吗？来源/福布斯中文网2013-04-08第一节环境化学物的安全性评价一、基本概念1.安全（safe）指某种化学物在规定的使用方式和用量条件下，对机体不产生任何损害，包括急性中毒、慢性中毒以及致癌、致畸等远期或潜在危害。2.安全性（safety）指在规定的使用方式和用量条件下接触某种水平的化学毒物不引起机体出现任何有害效应的概率。一种相对的概念，指在一定的暴露下无危险或危险度很低，其危险度可被社会所接受。3.实际安全剂量（virtualsafedose,VSD）与可接受危险度相对应的暴露剂量称为实际安全剂量(virtualsafedose，VSD)。例如在终生致癌试验中，引起肿瘤发生率接近或相当于可接受的危险度的化学物剂量即可作为这种化学物致癌作用的实际安全剂量。4.安全性评价（safetyevaluation）通过规定的毒理学试验程序和方法以及对人群效应的观察，评价某种化学物的毒性及其潜在危害，进而提出在通常的暴露条件下该物质对人体健康是否安全及安全接触限量。安全性评价的目的是确保该化学物在生产和使用中产生最大效益，同时将其对生态环境和人类健康的危害降至最低。二、安全性评价的内容（一）准备工作（二）安全性评价的程序（三）安全性评价试验的选用原则（四）安全性评价结果评价时应注意的问题（一）准备工作1.收集化学物质有关的基本资料：➢受试物的化学结构➢组成成分和杂质➢理化性质➢化学物的定量分析方法➢原料和中间体2.了解化学物质的使用情况包括使用方式及人体接触途径、用途及使用范围、使用量，化学物质所产生的社会效益、经济效益和人群健康效益等。3.选用人类实际接触和应用的产品形式进行试验一般来说，用于毒理学安全性评价的受试物应采用工业品或市售商品，而不是纯化学品，以反映人体实际接触的情况。4.选择实验动物的要求➢动物的种类对受试物的代谢方式应尽可能于人类相近。如哺乳动物大鼠、小鼠等。➢最好采用纯系动物或内部杂交动物和第一代杂交动物进行实验。（二）安全性评价的程序安全性评价首先是对化学物进行毒性鉴定，通过一系列的毒理学试验测试该化学物对实验动物的毒作用包括特殊毒性作用，从而评价和预测该化学物对人体可能造成的危害。我国对化学品的毒理学安全性评价通常可划分为四个阶段。➢急性毒性试验➢致突变试验➢亚慢性毒性、生殖与发育毒性、代谢试验➢慢性毒性试验和致癌试验1.第一阶段（急性毒性试验）主要根据人体可能的暴露途径,选择经口、经皮、经呼吸道的染毒途径进行急性毒性试验，获得LD50或LC50。农药等有可能与皮肤或眼接触的化学物需进行皮肤刺激试验、眼刺激试验和皮肤变态反应试验。对呼吸道有刺激作用的化学物还应进行吸入刺激阈浓度试验。2.第二阶段（致突变试验）一般包括：①原核细胞基因突变实验，如Ames试验或大肠杆菌试验或枯草杆菌试验；②真核细胞染色体畸变试验，如微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析；如实验结果为阳性，可在DNA修复合成试验、显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验和体外细胞转化等试验中再选两项进行最后的综合评价。染色体畸变试验微核试验结果3.第三阶段（亚慢性毒性试验、致畸试验、生殖试验和代谢试验）亚慢性毒性试验一般要求进行90天，用于了解较长期反复染毒受试化学物后对动物的毒作用性质和靶器官，评估对人体健康可能引起的潜在危害，估计最大无作用剂量,并为慢性毒性试验和致癌性试验设计提供参考依据。致畸试验用于确定受试物的胚胎毒作用以及对胎仔的致畸作用。生殖试验一般要求进行两代，以判断受试物对生殖过程的影响。代谢试验是了解化学物在体内的吸收、分布和排泄特点，有无蓄积性以及毒作用的可能靶器官和组织。4.第四阶段（慢性毒性试验和致癌试验）这两项试验常结合进行。慢性毒性试验的目的在于确定化学物的最大无作用剂量，并综合上述试验的结果对受试物的安全性作出评价，进而提出人体安全的摄入量水平。致癌试验用于确定受试物对实验动物的致癌性。（三）安全性评价试验的选用原则卫生部颁布的《化学品毒性鉴定技术规范》中对安全性评价试验的选择原则做了如下规定：①受试样品的染毒途径应与人体可能接触的途径一致。②对有可能与皮肤或眼睛接触的化学品，应进行皮肤或眼刺激性试验；如化学品的pH≤2或≥11，则不必进行皮肤和粘膜的刺激试验，并认为其对皮肤和眼有腐蚀作用。③对有可能与皮肤反复接触的化学品，应进行皮肤致敏试验④我国首创或根据国内外文献报道首次生产的化学品，原则上需进行4个阶段的毒理学试验。⑤生产国外已批准生产应用的化学品，可先进行第一阶段和两项致突变试验。如试验结果与国外同类化学品一致，可不继续进行第三阶段和第四阶段试验。⑥与国内已获批准生产的化学品属同类化学品的，可先进行急性毒性试验和一项致突变试验。如试验结果与国内同类化学品一致，可不继续进行试验。⑦凡将两种以上的化学品混配成新的制剂时，除必须按相应要求对其成分分别进行试验外，还应进行急性联合毒性试验，如有明显的协同作用，则根据具体情况对该制剂进行必要的其它毒性试验。（四）安全性评价结果评价时应注意的问题由于种属以及实验设计等的差异，在对毒理学安全性评价的结果进行解释时，应尽可能考虑多方面的影响因素，作出客观的结论。为安全起见，在无确切资料的情况下，一般常把人看做最敏感的种属。尽可能低收集受试物对人体毒性作用的资料。三、国内外的化学物安全性评价法规20世纪初叶以来，美国、法国、德国等一些国家开始了医疗卫生方面的专向立法工作，陆续制订和颁布了关于有毒化学品的管理法规。美国于1906年颁布了第一部管理化学品危害的联邦法律《食品和药品法》(FoodandDrugAct)。在此基础上，于1938年又颁布了《食品、药品和化妆品法》，并在其后进行了多次修订。1972年，美国颁布《杀虫剂、杀菌剂和杀鼠剂法》（FIFRA）。经济与发展合作组织（OECD）于1982年颁布了《化学物品管理法》，提出了一整套毒理试验指南、良好实验室规范和化学物投放市场前安全性评价资料的最低要求，对新化学物实行统一的管理办法。我国化学物（品）毒理学安全性评价工作的历史我国对化学物的毒性鉴定及毒理学试验开始于20世纪50年代。随着改革开放、国民经济和社会的发展，制订化学物质安全性评价体系和立法管理取得了突破性的进展。●1983年，卫生部公布《食品安全性毒理学评价程序(试行)》。1994年，卫生部发布国家标准《食品安全性毒理学评价程序》。●1987年，卫生部发布了国家标准《化妆品安全性评价程序和方法》。该标准适用于在我国生产和销售的一切化妆品原料和化妆品产品，具体规定了对化妆品原料和产品的安全性评价程序和有关毒性实验方法。●同年，国务院发布《化学危险品安全管理条例》，对各种易爆、易燃物质，有毒、有腐蚀的化学品加强管理，其中有规定化学危险物品生产企业应向审批部门提交包括化学物的毒性资料在内的一批文件。●1988年，卫生部于颁布了《新药（西药）毒理学研究指导原则》，对毒理研究的技术提出了明确的要求。●1991年，卫生部和农业部颁布了《农药安全性毒理学评价程序》。●1995年，我国颁布了《中华人民共和国食品卫生法》。与此法配套颁布了国家标准《食品安全性毒理学评价程序》。国家技术监督局发布了中华人民共和国国家标准《农药登记毒理学试验方法》。●2003年，国家环境保护总局发布《新化学物质环境管理办法》。●2004年，国家环境保护总局颁布环境保护行业标准《化学品测试导则》，《新化学物质危害评估导则》。●2005年，卫生部颁布了《化学品毒性鉴定技术规范》，其中规定化学品毒性鉴定分为4个阶段。第二节环境健康危险度评价一、概述人们在日常生活中自觉或不自觉地通过食物、空气和水等接触各种物理性、化学性或生物性的有害因子。这些因子是否会对健康造成危害，如果有危害，其严重性和发生的概率如何，环境健康危险度评价就是为满足人们的这些需求而产生的。环境健康危险度评价是保护公众免受环境化学物质的危害以及为危险管理提供重要科学依据的最合适的方法。危险度评价（riskassessment）又称为风险评价。对环境因素的危险度评价包括两部分：①环境因素对健康影响的危险度评价，又称健康危险度评价（healthriskassessment）；环境健康危险度评价作为联系环境毒理学、环境流行病学与卫生政策，以及科学家与卫生管理者之间纽带的作用日益受到重视。②环境因素对环境生态系统影响的危险度评价（environment-basedriskassessment）。二、环境健康危险度评价的基本步骤1危害鉴定受评化学物质是否对健康有害？流行病学资料动物实验资料体外实验资料构效关系资料2剂量反应关系评定不同暴露水平下有害效应的发生如何？收集定量的毒性资料建立剂量反应关系由动物实验数据向人外推3暴露评价不同情况下的实际和预计暴露如何？暴露人群暴露途径暴露的程度4危险特征分析有害效应在人群发生的概率如何？估计有害效应发生的可能性评价各阶段的不确定性因素对健康危险评定作总结（一）危害鉴定危害鉴定（hazardidentification）属于定性的危险度评价，它要回答是否有证据表明受评化学物质会对暴露人群的健康产生危害的问题。流行病学研究、病例报告、临床研究以及动物实验研究可提供这方面的信息。1.流行病学研究资料与流行病学研究相比，动物实验研究可较好地控制暴露情况、暴露对象和健康效应的测定等。对于一些缺乏流行病学研究资料的化学物质或尚未投入市场新型化学物质，动物实验研究的资料就成了唯一的选择。动物实验研究也存在着一些局限性：如由于种属差异而向人外推和由高剂量向人群实际暴露水平外推时产生的不确定性，实验动物的饲养环境和固有的遗传因素造成动物实验研究结果的差异可能明显小于人群中实际出现的差异等。2.动物实验研究资料表6-1USEPA、IARC与EU/EEC的致癌物分类比较（二）剂量-反应关系评定剂量–反应关系评定(dose-responseassessment)是通过人群研究或动物实验的资料，确定适合于人的剂量–反应曲线，并由此计算出评估危险人群在某种暴露剂量下的危险度的基准值。非致癌物的剂量反应关系评定：一般采用NOAEL法推导出参考剂量或可接受的日摄入量；致癌物的剂量反应关系评定：通过一些数学模型外推低剂量范围内的剂量--反应关系….1.非致癌物的剂量反应关系评定一般采用不确定系数法推导出可接受的安全水平（acceptablesafetylevel，ASL）。因管理目的和内容的不同,ASL在不同的管理部门被称作参考剂量（referencedose，RfD）、实际的安全剂量(virtuallysafedose，VSD)、可接受的日摄入量（acceptabledailyintake，ADI）、最大容许浓度(maximumallowableconcentration，MAC)或估计的人群效应阈值(estimatedpopulationth