AED的安全性

复旦大学附属华山医院神经内科王开颜AEDs的安全性2前言•癫痫是一种迁延日久慢性疾病，需要长期不间断AEDs治疗•AEDs是通过干预某些病理性机制而表现抗痫作用。与此同时，正常生理功能亦受到不同程度的影响。因此，所有AEDs均具有安全性的问题。3主要议题•AEDs的不良反应与安全性•提高AEDs安全性的措施癫痫的药物治疗平衡无发作不良反应疗效安全GlauserTA,1999生活质量改善5治疗作用与不良反应•治疗作用：用药时希望达到防治效果的作用•不良反应：与治疗目的无关的药物作用，并为病人带来不适或痛苦的反应，多为药物固有效应的延伸。6不良反应•副反应（sidereaction):药理效应作用面广，选择性低所致，与治疗作用可相互转化。•毒性反应（toxicreaction):剂量过大或蓄积过多或高敏性时发生的危害性反应。-急性：循环，呼吸，CNS-慢性：肝，肾，骨髓，内分泌等-三致：致癌，致畸，致突变7不良反应•变态反应（allergicreaction)非肽类药物+机体蛋白结合为抗原•后遗效应：停药后残存的药理效应。如肾上腺皮质激素停药后肾上腺皮质功能低下•停药反应（withdrawalreaction):突然停药后疾病加剧•特异质反应（idiosyncrasy):遗传异常所致，对某些药物特别敏感8不良反应的分类•A类可预测的，和剂量相关•B类不可预测的，特异性的•C类远期反应•D类迟发反应9A类可预测的不良反应10AEDs作用机制药物Na+Ca2+Cl-GABAEAAPHT+++++CBZ++++ESM+++LTG++++PB+++++BDZ+++++VGB+++TGB+++GBP+++VPA++++++++TPM+++++++++++传统抗癫痫药物的安全性药物作用机制应用范围不良反应苯巴比妥GABAEP(－AB)嗜睡，头晕，皮疹，中毒性肝炎，(PB1918)粒细胞减少，叶酸缺乏，小儿多动苯妥英钠钠离子通道EP(－AB)眩晕，眼震，复视，共济失调，多毛(PHT1938)齿龈增生，皮疹，粒细胞下降，致畸乙琥胺钙离子通道AB消化道症状，眩晕，畏光，PLT下降(ESM40’s)三甲双酮AB畏光，头痛，皮疹，肝肾损害，(TMD40’s)致畸，骨髓抑制苯二氮卓类GABAAB嗜睡，头晕，乏力，淡漠，易激动(BDZ50’s)共济失调卡马西平钠离子通道EP(－AB)嗜睡，头晕，胃肠道反应，皮疹(CBZ1950)共济失调，白细胞下降，再障丙戊酸类钠离子通道EP胃肠道，嗜睡，脱发，体重增加(VPA1963)GABAEP肝损害，PLT下降近20年开发的新AEDs药物作用机制应用范围主要副作用拉莫三嗪LTG阻滞Na+通道难治性Ep头晕、头痛、复视、共济失调、嗜睡、皮疹加巴喷丁GBP增强GABA难治性PS嗜睡、头晕、共济失调、眼震、疲乏非氨酯FBM增强GABA抑制EAALGS成人颞叶Ep再障、肝衰竭、体重减轻、失眠替加宾TGB抑制GABA重摄取难治性Ep头晕、嗜睡、头痛、认知障碍、疲乏氨已酰酸VGB增强GABA难治性EpLGS、WS头晕、抑郁、精神病、视网膜变性奥卡西平OCBZ阻断Na+通道GTCS，PS头晕、白细胞减少、皮疹唑尼沙胺ZNSNa+、Ca2+通道sGTCS,MC恶心、眩晕、嗜睡、记忆力下降托吡酯TPM多重机制多型Ep纳差、头晕、体重减轻、麻木、肾结石新一代AEDs：和剂量相关的不良反应GlauserTA,2000FBM=felbamate,GBP=gabapentin,LTG=lamotrigine,TGB=tiagabineFBMGBPLTGTPMTGB体重行为CNS相关CNS相关CNS相关疲惫CNS相关发作找词困难震颤头痛头晕皮疹体重失眠体重恶心B类特异性不良反应特异性不良反应•少见•和剂量相关•不可预测•通常在用药的前3－6个月出现•可以重复发生•可能危及生命对部分性发作有效的AEDs的特异不良反应反应CBZGBPOXCPBPHTTGBVGB粒细胞缺乏+++Stevens-Johnson/表皮坏死松解症+++再生障碍性贫血++肝坏死++皮炎/皮疹*+++++++自身免疫反应+胰腺炎+广谱抗癫痫药物的特异性不良反应反应FBMLTGTPMVPAZNS粒细胞缺乏+Stevens-Johnson/表皮坏死松解症+++再生障碍性贫血+肝坏死++皮炎/皮疹*++++自身免疫反应+胰腺炎+C类远期不良反应远期的不良反应Neurologic/psychiatricHematologic/immunologicGastrointestinal/hepaticMetabolic/endocrinologicMusculoskeletal/connectivetissueSkinandhairHeart,lungsandkidneys神经/精神血液/免疫系统消化系统/肝脏代谢/激素肌肉骨骼/结缔组织皮肤和毛发心、肺、肾20代谢/激素Hyponatremia(低钠血症)Edema(水肿)Weightgain(体重增加)Hyperinsulinemia(高胰岛素血症)Menstrualirregularities(月经紊乱)Polycysticovaries(多囊卵巢)Weightloss(体重减轻)CBZ,OCBZ,VPAVPAVPA,GBP,VGBVPAVPAVPATPM21皮肤和毛发HypertrichosisHairlossAcneChloasmaAnhidrosis多毛症PHT脱发VPA,TMD痤疮PB,PRM,TMD,Br黄褐斑PHT无汗TPM窄谱抗痫药应用于儿童的远期不良反应反应PBPHTCBZVGBGBPTGB体重增加+++体重减轻+血小板病++视野损害+面容损害+++广谱抗痫药应用于儿童的远期不良反应反应VPALTGFBMTPM体重增加+体重减轻身高发育减缓+多囊卵巢+肾结石++广谱抗癫痫药物对儿童生长的影响VPA体重过分增加可能对身高的增长有不良影响LTG对生长没有明显影响TPM没有影响，仅轻微地减轻体重D类迟发的不良反应•所有的AEDs都存在致畸的可能性•有些药物已经被肯定•其它的目前还不清楚广谱抗癫痫药物：致畸性治疗癫痫的药物要求癫痫病是一种慢性病,且多有复发,为此需要长期服药,即使症状消失,还需用3~5年。(NICE指南推荐患者治疗持续2年以上无癫痫发作时,可考虑停药,并且需2~3个月逐渐停药)。药物治疗目标:完全控制复发;不良反应最少且较轻,(包括对认知能力影晌小,耐受性好,无严重代谢性相互作用);获得最佳生活质量。为此,理想的AEDs必须是有效,长期应用更安全,价格适当。癫痫治疗的最终目标生活质量正常化1.终止发作•去除癫痫发作的病理生理影响•去除“癫痫”标签的心理影响2.避免治疗伴随的不良影响•药物副作用是影响生活质量的重要因素3.控制共患疾病,改善生活质量TypeA可预测的,可逆的，通常与药物剂量或血药浓度有关TypeB特异性的,与个体反应有关(免疫,遗传或其他机制)TypeC长期慢性远期反应TypeD迟发生殖反应(e.g.致畸)和致癌效应TypeE药物相互作用副反应AEDs不良反应的分类抗癫痫药物常见的副作用(发表在文献中)•皮疹:CBZ,PHT，LTG•认知功能:PB,PRM,CBZ,VPA,TPM,ZNS•白细胞减少:CBZ,PHT,FBM•肝功能异常:VPA,FBM•低钠血症:CBZ,OXC•肾结石:TPM,ZNS•体重:增加-VPA,GBP降低-FBM,TPM,ZNS•骨质丢失:PB,PHT,CBZ,VPA抗癫痫药的比较自1912年首次应用苯巴比妥治疗癫痫以来,AEDs有了很大的发展:•第一代AEDs:苯妥英、扑米酮、乙琥胺、卡马西平(Tegretol)、丙戊酸(钠)(德巴金,Depakene)及双丙戊酸氢钠(Divalproex,Depakote);•存在问题:①长期使用不安全;②增加内源性激素水平;③骨质改变;④药物经济学差(效/价比差)卡马西平不良反应1、骨髓毒性:卡马西平可抑制骨髓,其中10%的病人引起一过性白细胞减少,已有粒细胞缺乏症的报告;5%的病人引起轻度贫血;2%的病人出现血小板减少症,1/50,000的病人出现再生障碍性贫血,可致死。卡马西平说明书已加有再生障碍性贫血和粒细胞缺乏的警告,其发生危险性是未用药者的5~8倍,普通人群发生率较低,约为6/百万/年。2、抑制NE能和拟GABA能,引起思睡和共济失调,比锂盐常见,思睡能抑制记忆、思维和运动功能,当抑制不全时,皮质抑制,皮质下脱抑制,引起激惹、激越、失眠和情绪不稳;共济失调则能抑制操作功能;3、增加5-HT2能,引起头痛、恶心、呕吐和窦性心动过缓;4、因抗胆碱能,引起青光眼、视力模糊、口干和便秘;5、抑制CAMP而诱发甲低、低钠血症、体重增加及脱发;国际精神病学杂志2005;32:242~246卡马西平不良反应6、因拮抗Ca2+性能,即维拉帕咪样效应,故可抑制窦房结和房室结功能,引起窦性心动过缓和房室传导阻滞;7、变态反应:①皮肤:服卡马西平10～12天可出现皮疹,红色、隆起和瘙痒,还可见光敏性皮炎、皮肤色素沉着,剥脱性皮炎、结节性红斑、系统性红斑狼疮和毒性表皮细胞坏死,少数发生严重的Stevens-Johnson综合征可致死,需立即停药处理。常见的良性皮疹可能预示将发生罕见的严重皮疹②肝脏:20%的出现肝功能异常,罕见发热、发疹和腹部触痛等症状,多于服药头1个月内出现,可致死,故当转氨酶升高时应停药。8、致畸性:卡马西平致畸率5.7%,FDA定为妊娠用药D类;相反,结构类似的奥卡西平却为C类,可能是后者使用较少之故。国际精神病学杂志2005;32:242~246来自SFDA不良反应监测中心的报告2003年8月第四期《药品不良反应信息报》刊登了1999年至2003年第一季度数据库中：关于卡马西平严重皮肤损害52例,其中重症多形性红斑39例,大疱性表皮松解型药疹8例,剥脱性皮炎5例,并有1例死亡;血液系统反应9例,其中白细胞减少7例,全细胞减少1例,血小板减少1例;肝功能异常3例。卡马西平相互作用•CBZ减弱口服和皮下避孕药的效应,且引发突破性出血;•CBZ能降低丙戊酸钠血药浓度,而丙戊酸钠则能升高卡马西平血药浓度;•氟西汀、西咪替丁、大环内酯抗生素、异烟肼、维拉帕咪和酮康唑能升高卡马西平血药浓度,而奥氮平、阿普唑仑、丁氨苯丙酮和口服避孕药则能降低卡马西平血药浓度;•CBZ并用锂盐可增加神经毒性,故宜小心;•CBZ可大幅增加利培酮血药浓度;•CBZ与苯妥因互相升高其浓度或效应;卡马西平和氯硝安定相互降低其血药浓度;•CBZ与其他抗惊厥药并用可改变甲状腺动能;丙戊酸,双丙戊酸氢钠的不良反应在本品说明书的《警告栏》内,突出强调可能诱发三个严重不良反应:①致死性肝衰竭,尤其是小儿或与其他抗惊厥药联合应用时更易发生;②致畸性:如可致神经管缺乏症;③致死性胰腺炎。丙戊酸钠的不良反应1、影响认知:通过抑制腺苷酸环化酶而抑制环-磷酸腺苷合成,当抑制皮质功能时,引起镇静,继之抑制注意、记忆、思维和运动协调性;当抑制锥体外系时引起震颤,当抑制小脑时,引起共济失调;2、增加体重:激动脂肪细胞β3受体-环-磷酸腺苷系统能分解脂肪。丙戊酸钠通过抑制腺苷酸环化酶而抑从而抑制脂肪分解,增加体重,长期治疗时50%病人体重增加。丙戊酸钠的不良反应3、胰腺炎:儿童和成人均可发生,已有致命性胰腺炎报道。多数在服药半年内发生,也有服药数年后出现,从出现症状到死亡发展很快。如果病人在服丙戊酸钠期间出现厌食、恶心、呕吐和腹痛,应考虑胰腺炎的可能性,可查淀粉酶。如淀粉酶升高,应停药,并按胰腺炎处理。FDA已要求将其致胰腺炎的警告列于丙戊酸钠产品说明书黑框之中。4、骨髓抑制:丙戊酸钠可直接抑制造血系统,引起白细胞、红细胞和血小板数量低下,即恶血质。以血小板低下为常见,老人居多,60岁以上出现率为54%,而60岁以下出现率仅13%,相差4倍之多。故需监测血象。丙戊酸钠的不良反应5、致畸:妊娠期服用丙戊酸钠可致先天性畸形,发生率为11%,包括神经管缺损、胎儿