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目录页码执行概要第3页1.0介绍第8页本文来源:医药社区^2.0接触评估第10页本文来源:医药社区(M:Dk;d-C-cr7R&G2.1肠外接触DEHP第10页2.2口服接触第17页2.3呼吸接触第18页本文来源:医药社区(R!T;X'w)q'U2.4皮肤/粘膜接触第19页2.5多功能医疗器械的DEHP累积接触第20页本文来源:医药社区(l3y!^%a%I2F-N2`3.0DEHP可耐受摄入量(TI)数值的推算第21页本文来源:医药社区{U(d/l/k%P.h;Jp3.1通过临界值研究选择适当的无毒副反应水平和/或最低毒副反应水平(第一步)第21页本文来源:医药社区*L9f!|(h6M+?,I'l6x3.2修正因子的推算(第二步)第30页3.3将修正因子用于推算肠外和口服可耐受摄入量数值(第三步)第42页本文来源:医药社区*a!Uy-D7\4.0风险定性第44页本文来源:医药社区]%y-C&Z7]%x&S4.1根据可耐受摄入量/剂量比率得出的结论第44页4.2根据其他考虑得出的结论第44页本文来源:医药社区!eP#@u3N:B#n4.3累积接触DEHP和MEHP第48页本文来源:医药社区~0|5.0参考文献第49页附件A：接触评估附件B：DEHP肠外毒性研究结果摘要附件C：同时接触DEHP和MEHP的累积性安全评估本文来源:医药社区}%T-?'V-D(G&D(W附件D：非全身影响第1页目录页码表2-1：已知释放DEHP的PVC医疗器械第10页表2-2：接受各种疗法治疗成年和新生儿患者摄入的DEHP剂量上界估算值第11页表2-3：接受静脉输注药物治疗的新生儿摄入的DEHP剂量第13页本文来源:医药社区~/~1k%P%T*p)?1T;W4L9F表2-4：接受置换输血治疗的新生儿摄入的DEHP剂量第15页表2-5：心脏手术期间摄入的DEHP剂量第16页本文来源:医药社区^b4U7i表2-6：接受体外膜肺氧合治疗的婴儿摄入的DEHP剂量第16页本文来源:医药社区表2-7：新生儿重症监护病房环境中的新生儿接触的DEHP累积量第20页本文来源:医药社区)Y0n表3-1：DEHP的临界毒性研究第22页本文来源:医药社区|+B'Y/A9R6^-b#`表3-2：用于可耐受摄入量推算方法的研究适当性确定标准第23页表3-3：对于DEHP临界毒性研究(肠外途径)的评价第29页本文来源:医药社区{(P+M#~表3-4：用于可耐受摄入量推算的不确定因子第30页表3-5：口服接触之后鼠类动物和非人灵长类动物本文来源:医药社区|y.S5q/Y在DEHP效价上的对比(睾丸影响)第35页表3-6：通过肠细胞确定邻苯二甲酸二酯的体外水解作用第36页本文来源:医药社区!A9Y表3-7：对比美国先进医疗技术协会(2001年)研究使用的实验条件与新生儿本文来源:医药社区!i-N.u重症监护病房中的新生儿和接受血液透析治疗的成人所处的临床条件第39页本文来源:医药社区)X+P表3-8：用于推算DEHP可耐受摄入量数值的修正因子第42页表3-9：DEHP的可耐受摄入量数值第43页表3-10：根据非肿瘤影响推算出的现有DEHP健康保护接触限值(口腔接触)第43页本文来源:医药社区)\2v3D1X/P/o表4-1：对比DEHP可耐受摄入量(TI)数值和接受各种医学治疗的成人和新生儿患者摄入的DEHP剂量第47页第2页本文来源:医药社区|执行概要本文来源:医药社区(K7r'x9[4A_&W*a7B7B)E接受静脉治疗、肠内与肠外营养治疗、输血、血液透析与腹膜透析、体外循环(CPB)、体外膜肺氧合(ECMO)等医学治疗的患者可能会接触到邻苯二甲酸二乙基已酯(DEHP)，该物质是一种在聚氯乙烯(PVC)医疗器械中被用作增塑剂的化合物。经证明，DEHP会对实验动物产生广泛的不良影响，显著的不良影响包括肝毒性和睾丸萎缩。尽管DEHP在实验动物中的毒性和致癌性已经得到了完全确定，但该化合物对人体的不良影响仍然存在争议。因此，DEHP和其他邻苯二甲酸酯化合物对人体的不良影响已经成为了学术界和法规部门积极研究和争论的主题。由于接受医学治疗的患者可能接触到DEHP，因此美国食品药品管理局器械与辐射健康中心(CDRH)已经进行了一项安全性评估，旨在向风险管理人员提供关于PVC医疗器械释出DEHP安全性方面的法规决策信息。此项安全性评估应当被视为是此项工作的第一步。DEHP和PVC替代品的可用性和安全性等其他因素也必须在制定风险管理战略时予以考虑。此份执行概要提供了关于DEHP患者接触风险评估方法的简要描述，并介绍了通过对数据仔细审查得出的结论。本文来源:医药社区`9o-R&t,n使用的安全性评价方法在此份文件中，没有针对DEHP患者接触风险采用定量评估方法，而是将接受各种疗法的患者DEHP摄入量与DEHP可耐受摄入量(TI)数值进行对比。这种安全性评估方法被用于确定与患者接触DEHP相关的安全性或风险综合指数。可耐受摄入量数值是指在确定时间段内接触化合物之后，预期不会造成不良影响的化合物剂量。DEHP可耐受摄入量数值的推算方法参见ISO/DIS10993-17标准：可沥出物质的容许限量确定方法。美国食品药品管理局器械与辐射健康中心用于推算DEHP可耐受摄入量数值的方法依照国际统一标准，基本上与其他法规部门和咨询机构用于确定DEHP(以及其他化合物)无害接触水平的方法相同。此项安全性评估中使用的方法可被定性为无害性或保守性，因为将具有代表性的最差估计剂量与可耐受摄入量数值进行了对比，以便考虑到敏感体质较强的群体。因此，在多种临床环境下对可耐受摄入量与剂量进行了对比，以便较高估计对患者接触群体造成的风险。本文来源:医药社区(t(|)z$I1M:E接触评估与临界毒性研究方法的选择本文来源:医药社区]:[%S+N为了提供用于推算接受各种疗法患者DEHP摄入量的数据，并确定DEHP对实验室动物的影响临界值，专门进行了文献综合回顾。安全性评估的主体部分中对上述数据进行了概述，更详细的接触和毒性评估情况参见分别参见附件A和附件B。接触评估以DEHP接触患者的直接测量值和各种器械的DEHP估计释放率为基础。在DEHP释放率估算过程中，尽量考虑了可能影响器械使用的现行临床惯例和患者后续接触DEHP的情况。本文来源:医药社区(V:?N7O/z2x!a第3页本文来源:医药社区^7K,o2B.S)O;K本文来源:医药社区@%X(X/x'Bdo5S:|K%xDEHP的可耐受摄入量数值推算自实验动物的研究结果，并以DEHP对睾丸的不良影响为基础。被纳入研究范围的实验动物中，其某一器官应当对DEHP具有特定敏感性，并且应当至少在鼠类动物中进行检测。在安全性评估中，对临界毒性研究的选用或不选用标准给予了理由说明。除了临界值研究方法的常用选择标准(例如：样品规模充分、使用适当载体)之外，还应当对构成DEHP毒性“不良”反应的情况予以考虑，因为许多由DEHP造成的影响可被视为自适应性或亚临床性。尽管肠外可耐受摄入量数值主要以一项研究(美国先进医疗技术协会(AdvaMed)，2001年)的结果为基础，但类似的无毒副反应水平(NOAEL)和最低毒副反应水平(LOAEL)数值通过其他相关研究确定，因此增强了用于此项评估的鼠类动物无毒副反应水平的可信度。DEHP可耐受摄入量数值的推算方法临界值研究的无毒副反应水平或最低毒副反应水平应用了不确定因子(UF)，以推算出可耐受摄入量数值。这些不确定因子旨在包括：1)DEHP效价的种间差异；2）人体对DEHP反应的变异性；以及3)用于推算可耐受摄入量数值的数据存在的不足。与数据相关的不确定因子显式辨识有助于确定每种不确定因子的量值，并可使用于患者接触DEHP风险评估的方法更加透明。美国高级医学技术学会(2001年)的研究无毒副反应水平应用不确定因子之后得出的肠外可耐受摄入量数值为0.6毫克/千克/天，口服可耐受摄入量数值为0.04毫克/千克/天。患者通过肠道或口服途径摄入上述剂量DEHP预期不会造成不良影响。口服可耐受摄入量与美国环保总署、加拿大健康署、经济合作与发展组织和欧盟毒性、生态毒性及环境科学委员会(CSTEE)确定的DEHP健康接触限值一致。本文来源:医药社区)KZ2z:`/x-N5X除DEHP以外，患者还可能接触到DEHP的代谢物-MEHP。这种化合物可通过储存血浆或血液中的脂肪酶，或储存和加热静脉输液的水解反应由外源形成。因此，释入储存血液、血浆或静脉输液的某些DEHP在接触患者之前将转化为MEHP。接触MEHP具有重要临床意义，因为该化合物被认为是DEHP的毒性代谢物，并且其产生不良影响的效价高于DEHP。专门采用了一种方法，用于估算DEHP和MEHP的累积剂量，并以DEHP等效量为基础对该剂量进行表达(参见附件C)。然而，由于DEHP:MEHP的相对效价和DEHP等效剂量的估算结果具有不确定性，因此基于患者摄入DEHP等效剂量确定的可耐受摄入量/剂量比率将不被用于支持法规决策。尽管存在这些不确定性，但仍然应当指出某些患者可能同时接触DEHP和MEHP。此项安全性评估得出的结论完全以DEHP对接触患者可能造成的全身不良影响为基础。然而，在附件D中，对DEHP产生的各种非全身影响的临床意义进行了研究。例如：DEHP致使PVC管血液相容性改变或致使药物被PVC管吸收的情况可能是此项评估风险管理阶段中考虑的最重要临床终点，具体情况视器械而定。安全性评估的结论通过将接受各种疗法患者摄入的DEHP剂量与口服或肠外可耐受摄入量数值进行对比，得出了以下结论。在某些情况下，加入了对于接触人群规模的描述，因为相关人群的规模是确定可用风险管理方法的因素之一。本文来源:医药社区!G第4页本文来源:医药社区晶体溶液和药物的静脉输注根据安全性评估的结果，器械与辐射健康中心总结认为，晶体溶液(例如：生理盐水、D5W、林格乳酸盐溶液)输注之后，PVC静脉输液袋