XXXXACCAHA胆固醇治疗指南-安全性推荐解读

2013ACC/AHA降低成人动脉粥样硬化性心血管风险胆固醇治疗指南安全性推荐解读讲者单位2013AHA/ACC新指南推荐大部分4类他汀获益人群使用高强度他汀StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.1.已存在ASCVD——如无禁忌症或年龄75岁，启动高强度他汀2.LDL–C≥190mg/dL——如无禁忌症，启动高强度他汀3.糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C70-189mg/dL——如无禁忌症，启动中等-高强度他汀4.无ASCVD或糖尿病，年龄40-75岁，LDL-C70-189mg/dL，10年ASCVD风险≥7.5%——如无禁忌症，启动中等-高强度他汀临床如何权衡高强度他汀治疗的风险获益比？新指南对他汀安全性的推荐•RCTs&RCTs的荟萃分析常常确定重要安全性问题•允许评估他汀治疗的净获益–ASCVD风险的降低vs.不良事件•专家对他汀相关不良事件的管理进行了指导，包括肌肉症状•建议使用其他信息，包括药剂师提供的信息、处方信息&复杂病例药物信息中心的信息新指南针对他汀安全性的推荐推荐内容NHLBI等级ACC/AHA推荐等级ACC/AHA证据级别•可能修正使用更高他汀强度的额外特征包括，但不限于：出血性卒中病史亚洲血统A（强烈推荐）ⅠB•正在接受他汀治疗的患者不需常规监测CKA（强烈推荐）Ⅲ：无获益A•开始他汀治疗前应完成肝脏转氨酶（ALT）的基线测量B（适度推荐）ⅠB•他汀治疗过程中，如果出现肝毒性的症状，检测肝功能是合理的E（专家意见）ⅡaC•连续2次LDL-C水平＜40mg/dL时可考虑减少他汀剂量C（弱的推荐）ⅡbC•接受他汀治疗的患者应参考目前糖尿病筛查指南评估新发糖尿病。他汀治疗过程中诊断DM的患者应该鼓励其坚持心脏健康饮食、锻炼、达到并维持健康体重，戒烟、并继续他汀治疗降低ASCVD事件风险B（适度推荐）ⅠB•接受他汀治疗过程中出现精神症状或记忆缺陷，除了可能是与他汀相关的不良事件，还应评估非他汀的原因，例如其它药物、系统或神经精神原因E（专家意见）ⅡbCStoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.血脂监测管理的推荐•RCT证据支持：开始他汀治疗后4-12周进行第二次血脂检查，此后每3个月-12个月评估一次•LDL-C的监测是为了观察患者对药物的依从性、对他汀生物反应的变异性一般来说，高强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C≥50%一般来说，中等强度他汀会从未经治疗的基线水平平均降低LDL-C30%-50%StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.临床中，如何选择安全他汀？•出血性卒中•亚裔人群安全性•肌肉安全性•肾脏安全性临床中，如何选择安全他汀？•出血性卒中•亚裔人群安全性•肌肉安全性•肾脏安全性2013《他汀类药物防治缺血性卒中/短暂性脑缺血发作专家共识》共识8长期使用他汀类药物治疗总体上是安全的。他汀类药物用于卒中一级预防人群中不增加脑出血的风险（Ⅰ类推荐，A级证据），针对卒中二级预防人群中有脑出血病史及脑出血高风险人群应权衡风险和获益合理使用（Ⅱ类推荐，B级证据）。事件（%）RR（CI）他汀强化组他汀标准组他汀强化vs.标准(5项研究：LDL-C降低0.51mmol/L)缺血性卒中440(0.5%)526(0.6%)0.84(0.71-0.99)出血性卒中69(0.1%)57(0.1%)1.21(0.76-1.91)无法分型63(0.1%)80(0.1%)0.79(0.51-1.21)所有卒中572(0.6%)663(0.7%)0.86(0.77-0.96)P=0.0092010荟萃分析：强化他汀治疗未增加ICH风险证据来源于5项研究，其中3项为阿托伐他汀0.50.7511.251.5CholesterolTreatmentTrialists’(CTT)Collaboration.Lancet.2010;376(9753):1670–1681入选5项强化他汀治疗研究，n=39,612，平均随访5.1年主要终点：主要血管事件定义为所有主要冠脉事件、冠脉血管重建或卒中来自中国的最新研究：阿托伐他汀未增加ICH史的卒中患者的出血风险0%5%10%15%20%阿托伐他汀组对照组P=0.980ICH复发时间与阿托伐他汀治疗的关系P=0.480•此单中心回顾性队列分析了354例中国缺血性卒中且均有脑出血病史的患者。随访了12-60个月。•结果显示，阿托伐他汀未增加ICH病史的卒中患者出血风险，且出血性卒中复发的时间间隔也无显著性差异。JiaW,,etal.JClinNeurol.2013Jul;9(3):139-43.临床中，如何选择安全他汀？•出血性卒中•亚裔人群安全性•肌肉安全性•肾脏安全性FDAadvisoryforAsianpatients—警告亚洲人应半量服用瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀在亚洲人的血药浓度（AUC和Cmax）是白人的2倍瑞舒伐他汀推荐起始剂量为10mg/日，但下列特殊人群应从5mg/d始:亚洲患者;使用免疫抑制剂如环孢素;严重肾功能不全.美国FDA:瑞舒伐他汀说明书（2007年版）研究显示，瑞舒伐他汀血药浓度中国人是白种人的2倍ClinPharmacolTher2005;78:330-41.阿托伐他汀10-80mg的安全性在亚裔人群得到证实回顾性分析，入选63项立普妥随机对照研究，共77,949例患者数据，其中3191例为亚裔患者，评估立普妥在亚裔人群与全部研究人群相比的安全性总体安全性不良事件亚裔人群与全部研究人群相似严重不良事件由于不良事件/严重不良事件退出研究治疗相关的严重不良事件亚裔人群非常罕见不良事件（全因死亡和治疗相关）与剂量的相关性无剂量相关性肝脏安全性ALT/AST3倍正常上限亚裔人群与全部研究人群相似肌肉安全性肌病亚裔人群仅1例横纹肌溶解亚裔人群无CK10倍正常上限亚裔人群8例ChanJetal.PosterGW23-e2689,presentedatthe23rdGreatWallInternationalCongressofCardiology(GW-ICC)&theAsiaPacificHeartCongress(APHC),October11–14,2012;Beijing,China.临床中，如何选择安全他汀？•出血性卒中•亚裔人群安全性•肌肉安全性•肾脏安全性管理他汀治疗的肌肉症状•在接受他汀治疗的患者依据后面的管理方法评估和治疗肌肉症状，包括疼痛、痉挛、无力或全身疲劳是合理的•为了避免不必要的他汀停药，在启动他汀治疗前获得肌肉症状病史或当前的肌肉症状情况以确定基线情况StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.管理他汀治疗的肌肉症状（续）•如果他汀治疗期间出现不明原因的严重肌肉症状或疲劳–首先停用他汀–通过以下检查，了解有无横纹肌溶解的可能性•CK•肌酐•尿液分析有无肌红蛋白尿StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.管理他汀治疗的肌肉症状（续）•如果他汀治疗期间出现轻-中度肌肉症状–在症状评估前，停用他汀–评估患者可能引起肌肉症状风险的其他情况–如果停用他汀后2个月，肌肉症状或CK水平升高未彻底缓解，考虑肌肉症状是由其他原因引起•其他可能引起肌病的原因：甲状腺功能减退、肾功能或肝功能受损、风湿性疾病如风湿性肌痛、类固醇肌病、维生素D缺乏或原发性肌病StoneNJ,etal.JACC(2013),doi:10.1016/j.jacc.2013.11.002.2011FDA不良事件报告数据分析汇总2百万不良事件报告数据客观评估他汀肌肉肾脏安全性•基于2004—2009年FDA不良事件报告数据库的数据，对四种他汀肌肉和肾脏安全性进行分析：瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀•评估方法：使用权威药物主动监视工具定量测定药物不良事件信号，包括不良事件报告率比例（PRR）、报告比值比（POR）、IC值、几何平均数（EBGM）•评估终点：•肌肉相关不良事件包括肌痛、横纹肌溶解、肌酶升高；•肾脏不良事件包括肾衰、非致死性肾衰、血清肌酐水平增加SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124结果：瑞舒伐他汀与肌肉不良事件强相关0246810肌痛横纹肌溶解肌酶升高瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀PRRSakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124•瑞舒伐他汀与肌痛强相关•辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关•除不良事件报告率比例（PRR）外，其他评估指标（POR、IC值、EBGM）均显示了一致结果文章述评：瑞舒伐他汀的肌痛风险值得关注虽然所有他汀均探测到肌痛信号，但瑞舒伐他汀与肌痛的相关性值得关注。统计指标显示，辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关。SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.00281242012年再次使用FDA不良事件报告数据库评估不同他汀在“真实世界”人群的肌肉安全性•该研究使用FDA不良事件报告数据库2007年7月1日-2011年3月31日之间的数据，重点对他汀治疗相关的肌肉和肌腱相关不良事件，包括：肌病、肌痛、肌炎和横纹肌溶解等进行评估•肌肉不良事件报告数量统计包括“主要事件”，即病例报告以该肌肉症状为主；和“全部事件”，即病例报告中含有该肌肉症状的全部报告例数。结果检索到39,007例“主要事件”报告；147,789例“全部事件”•使用处方比例标化的事件报告比例，评估不同他汀的肌肉不良事件风险HoffmanKB,KrausC,DimbilM,GolombBA，(2012)ASurveyoftheFDA’sAERSDatabaseRegardingMuscleandTendonAdverseEventsLinkedtotheStatinDrugClass.PLoSONE7(8):e42866.doi:10.1371/journal.pone.0042866结果：所有肌肉不良事件风险瑞舒伐他汀显著高于其他他汀HoffmanKB,KrausC,DimbilM,GolombBA，(2012)ASurveyoftheFDA’sAERSDatabaseRegardingMuscleandTendonAdverseEventsLinkedtotheStatinDrugClass.PLoSONE7(8):e42866.doi:10.1371/journal.pone.0042866100%55%26%17%7.50%74%0%20%40%60%80%100%120%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀氟伐他汀所有肌肉不良事件风险：其他他汀vs瑞舒伐他汀横纹肌溶解风险：瑞舒伐他汀仍然居于高位91%38%71%16%14.00%100%0%20%40%60%80%100%120%瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀普伐他汀洛伐他汀氟伐他汀HoffmanKB,KrausC,DimbilM,GolombBA，(2012)ASurveyoftheFDA’sAERSDatabaseRegardingMuscleandTendonAdverseEventsLinkedtotheStatinDrugClass.PLoSONE7(8):e42866.doi:10.1371/journal.pone.0042866横纹肌溶解风险：阿托伐他汀显著低于瑞舒伐他汀和辛伐他汀众多高质量研究证据显示：阿