一、基本概念安全安全性

1第七章环境化学物的安全性和健康危险度评价¾化学品已广泛应用,作用不可替代的作用¾化学品种类繁多、性质复杂，在生产、运输、使用过程中稍有疏漏，就会对人体健康和生态环境造成重大危害¾1994年，第一届政府间化学品安全论坛(IFCS)大会在斯德哥尔摩召开。目的是增强各国化学品的管理能力¾提高对化学物危害的识别、评价和预测，强化化学品危害的立法、管理和控制，成为毒理学的极其重要的任务第七章环境化学物的安全性和健康危险度评价第一节环境化学物的安全性评价第二节环境健康危险度评价第一节环境化学物的安全性评价一、基本概念二、安全性评价的内容三、国内外化学物安全评价法规一、基本概念¾安全¾安全性¾实际安全剂量¾安全性评价安全是指某种化学物在规定的使用方式和用量条件下，对机体不产生任何损害(包括急性毒性、慢性毒性以及致癌、致畸等远期或潜在危害)安全性是一个相对的概念，指化学物在一定的暴露下无危险或危险度很低，其危险度可被社会所接受。2实际安全剂量与可接受的危险度相对应的暴露剂量称为实际安全剂量例如，在终生致癌试验中，引起肿瘤发生率接近或相当于可接受的危险度的化学物剂量即可作为这种化学物致癌作用的实际安全剂量安全性评价¾是指通过规定的毒理学试验程序和方法以及对人群效应的观察，评价某种化学物的毒性及其潜在危害，进而提出在通常的暴露条件下该物质对人体健康是否安全以及其安全接触限量¾目的是确保该化学物在生产和使用中产生昀大效益，同时使其对生态环境和人类健康的危害降至昀低二、安全性评价的内容（一）、准备工作（二）、安全性评价的程序（三）、安全性评价试验的选用原则（四）、安全性评价结果评价时应注意的问题（一）、准备工作¾资料收集¾受试化学品的准备¾试验动物的准备资料收集1、掌握该物质的基本资料和相关数据：化学结构、理化性质（包括化学结构、纯度、沸点、蒸汽压、溶解度、pH、稳定性等）、定量测定方法2、了解生产过程中所用的原料或中间体3、了解该化学物可能的用途、使用范围、使用方法和使用剂量4、人体暴露的途径和可能的摄入量受试化学品的准备样品要求：受试物必须是符合既定的生产工艺和配方的规格化产品，其纯度应与实际应用的相同，在需要检测高纯度受试物及其可能存在的杂质的毒性或进行特殊试验时可选用纯品，或以纯品及杂质分别进行毒性检测。3试验动物的准备动物：对受试物的代谢近可能与人类相似，昀先考虑哺乳动物与杂食动物——大鼠；纯系动物或内部杂交动物和第一代杂种动物（二）、安全性评价的程序安全性评价一般是通过一系列的毒理学试验测试该化学物对实验动物的毒作用(包括特殊毒性作用)，从而评价和预测该化学物对人体可能造成的危害。我国的化学品的毒理学安全性评价通常分为四个阶段：1、第一阶段（急性毒性试验）2、第二阶段（致突变试验）3、第三阶段（亚慢性毒性试验、致畸试验、生殖试验、代谢试验）4、第四阶段（慢性毒性试验和致癌试验）第一阶段¾主要根据人体可能的暴露途径，选择经口、经皮、经呼吸道的染毒方式进行急性毒性试验，确定LD50或LC50¾通过急性毒性试验，可对化学物的毒性进行初步的估计并确定其急性毒作用特征，为急性毒性定级、进一步试验的剂量设计和毒性判定指标的选择提供依据。第二阶段¾通过致突变试验，可对受试物的潜在遗传危害性进行评价并预测其致癌性。一般包括：①原核细胞基因突变试验：如Ames试验、大肠杆菌试验或枯草杆菌试验；②真核细胞染色体畸变试验：(如微核试验或骨髓细胞染色体畸变分析)如试验结果为阳性，可在DNA修复合成试验、显性致死试验、果蝇伴性隐性致死试验和体外细胞转化等试验中再选两项进行昀后的综合评价。第三阶段¾亚慢性毒性试验（90天实验）：了解较长期反复染毒XB后对动物的毒作用性质和靶器官，评估对人体健康可能引起的潜在危害，估计昀大无作用剂量，并为慢性毒性试验和致癌性试验设计提供参考依据¾致畸试验：确定受试物的胚胎毒作用以及对胎仔的致畸作用¾生殖试验一般要求进行两代，以判断受试物对生殖过程的影响¾代谢试验：了解化学物在体内的吸收、分布和排泄特点，有无蓄积性以及毒作用的可能靶器官和组织第四阶段¾慢性毒性试验与致癌试验常结合进行¾慢性毒性试验：确定化学物的昀大无作用剂量，并综合上述试验的结果对受试物的安全性做出评价，进而确定对人体安全的摄入量水平¾致癌试验：确定受试物对试验动物的致癌性4（三）、安全性评价试验的选用原则¾在进行毒理学安全性评价时，需根据受试物质的种类来选择进行相应的毒理学试验，对不同的化学物，选择的试验不同。¾我国对不同类型的化学物规定有相应的安全性评价程序，对需要进行的试验种类做出了规定如：《食品安全性毒理学评价程序》中的选择原则¾我国创制的新化学物质，一般要求进行四个阶段实验，特别是其中化学结构提示有慢性毒性和（或）致癌可能，或产量大、使用面广、摄入机会多，必须进行全部四阶段的实验¾凡属与已知物质的化学结构基本相同的衍生物，则根据一、二、三阶段实验的结果，由专家决定是否需第四阶段实验¾如多数国家已允许使用，并有安全性的证据，或世界卫生组织已公布的日允许量，同时又能证明我国的理化性质、纯度和杂质成分与国外一致，则可先进行一、二阶段实验，如与国外一致，一般不再进行实验。（四）、安全性评价结果评价时应注意的问题¾种属的差异：为安全起见，在无确切资料的情况下，一般常把人看作昀敏感的种属¾评价时注意将高剂量动物实验的结果向低剂量外推的不确定性¾人体资料对于评价化学物对人体的危害是昀直接和可靠的依据→在化学物的安全性评价过程中应尽可能地收集受试化学物对人体毒作用的资料三、国内外化学物安全评价法规¾美国于1906年颁布了第一部管理化学品危害的联邦法律《食品和药品法》(FoodandDrugAct)¾在此基础上，于1938年又颁布了《食品、药品和化妆品法》(FederalFood,DrugandCosmeticAct)，并在其后进行了多次修订¾1972年，美国颁布《杀虫剂、杀菌剂和杀鼠剂法》(FederalInaecticide,FungicideandRodenticideAct)¾经济与发展合作组织(OrganizationofEconomicCooperationandDevelopment,OECD)于1982年颁布了《化学物品管理法》，提出了一整套毒理实验指南、良好实验空规范和化学物投放市场前安全性评价资料的昀低要求，对新化学物实行统一的管理办法。三、国内外化学物安全评价法规¾对化学物的毒性鉴定及毒理学实验研究开始于20世纪50年代¾1983年，卫生部颁布《食品安全性毒理学评价程序(试行)》¾1987年，卫生部颁布了国家标准《化妆品安全性评价程序和方法》；同年，国务院发布《化学危险品安全管理条例》¾1988年，卫生部颁布了《新药(西药)毒理学研究指导原则》，对毒理研究的技术提出了明确的要求¾1991年，卫生部和农业部颁布了《农药安全性毒理学评价程序》¾1994颁布了国家标准《食品安全性毒理学评价程序》¾1995年，颁布了《中华人民共和国食品卫生法》；国家技术监督局发布了中华人民共和国国家标准《农药登记毒理学试验方法》安全性评价的程序举例1、食品安全性毒理学评价程序（programoffoodsafetytoxicityevalution）2、农药毒性的评价程序（programofpesticidetoxicityevalution）5一、食品安全毒理学评价程序中华人民共和国国家标准GB151931983年首次颁布，1985年由卫生部再次颁布并执行《食品安全毒理学评价程序（试行）》1994年卫生部卫生监督司《食品安全性毒理学评价程序》一、食品安全毒理学评价程序1、目的：为我国食品安全性毒理学评价工作提供一个统一的评价程序和各项试验方法为指制定食品添加剂的使用限量标准和食品中污染物及其他有害物质的允许含量标准为评价新食物资源、新食品的加工、生产和保藏方法提供毒理学依据一、食品安全毒理学评价程序2、评价对象：用于食品的化学物质：包括食品添加剂和用于食品加工中的物质生产、加工、运输、销售、保藏中产生的和污染的：如重金属、农药、生物毒素、包装材料、放射性物质和洗涤消毒剂新食品资源及其成分等一、食品安全毒理学评价程序3、试验程序：四个阶段第一阶段：急性毒性试验第二阶段：遗传毒性试验，传统致畸试验，短期喂养试验第三阶段：亚慢性毒性试验──90d喂养试验、繁殖试验、代谢试验第四阶段：慢性毒性试验（包括致癌试验）对不同受试物选择毒性试验的原则我国创制的新化学物质，一般要求进行四个阶段实验，特别是其中化学结构提示有慢性毒性和（或）致癌可能，或产量大、使用面广、摄入机会多，必须进行全部四阶段的实验凡属与已知物质的化学结构基本相同的衍生物，则根据一、二、三阶段实验的结果，由专家决定是否需第四阶段实验如多数国家已允许使用，并有安全性的证据，或世界卫生组织已公布的日允许量，同时又能证明我国的理化性质、纯度和杂质成分与国外一致，则可先进行一、二阶段实验，如与国外一致，一般不再进行实验。3、试验程序：第一阶段：急性毒性试验目的：测定LD50，了解受试物的毒性强度、性质和可能的靶器官，为进一步进行毒性试验的剂量和毒性判定指标的选择提供依据。63、试验程序：第一阶段：急性毒性试验结果评定如LD50剂量小于人的可能摄入量的10倍，则放弃该受试物用于食品，不再继续其他毒理学试验如大于10倍者，可进入下一阶段毒理学试验凡LD50在人的可能摄入量的10左右时，应进行重复试验，或用另一种方法进行验证。急性毒性试验=人的可能摄入量10倍另一方法验证＞人的可能摄入量10倍＜人的可能摄入量10倍放弃Ⅰ、遗传毒性试验目的：对受试物的遗传毒性以及是否具有潜在致癌作用进行筛选试验的选择：根据受试物的化学结构、理化性质以及对遗传物质作用终点的不同，并兼顾体外和体内试验以及体细胞和生殖细胞的原则，在3.1.2.1，3.1.2.2和3.1.2.3中所列的遗传毒性试验中选择四项试验，根据以下原则对结果进行判断。第二阶段试验3.1.2.1细菌致突变试验：鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验（Ames试验）为首选项目，必要时可另选和加选其他试验。3.1.2.2小鼠骨髓微核率测定或骨髓细胞染色体畸变分析3.1.2.3小鼠精子畸形分析和睾丸染色体畸变分析3.1.2.4其他备选遗传毒性试验：V79/HGPRT基因突变试验、显性致死试验果蝇伴性隐性致死试验，程序外DNA修复合成（UDS）试验。结果判定：如其中三项试验为阳性，则表示该受试物很可能具有遗传毒性作用和致癌作用，一般应放弃该受试物应用于食品；如其中两项试验为阳性，而且短期喂养试验显示该受试物具有显著的毒性作用，一般应放弃该受试物用于食品；如短期喂养试验显示有可疑的毒性作用，则经初步评价后，根据受试物的重要性和可能摄入量等，综合权衡利弊再作出决定；Ⅰ、遗传毒性试验结果判定：如其中一项试验为阳性，则再选择3.1.2.4中的两项遗传毒性试验；如再选的两项试验均为阳性，则无论短期喂养试验和传统致畸试验是否显示有毒性与致畸作用，均应放弃该受试物用于食品；如有一项为阳性，而在短期喂养试验和传统致畸试验中未见有明显毒性与致畸作用，则可进入第三阶段毒性试验。如四项试验均为阴性，则可进入第三阶段毒性试验。Ⅰ、遗传毒性试验73.1.2.1细菌致突变试验：鼠伤寒沙门氏菌/哺乳动物微粒体酶试验（Ames试验）为首选项目，必要时可另选和加选其他试验。3.1.2.2小鼠骨髓微核率测定或骨髓细胞染色体畸变分析3.1.2.3小鼠精子畸形分析和睾丸染色体畸变分析3.1.2.4其他备选遗传毒性试验：V79/HGPRT基因突变试验、显性致死试验果蝇伴性隐性致死试验，程序外DNA修复合成（UDS）试验。Ⅱ、传统致畸试验目的：了解受试物对胎仔是否具有致畸作用结果判定：畸胎出现率、活产胎仔平均畸形出现数、母体畸胎出现率第二阶段实验Ⅲ、短期喂养试验：30d喂养试验。如受试物需进行第三、四阶段毒性试验者，可不进行本试验目的：对只需进行第一、二阶段毒性试验的受试物，在急性毒性试验的基础上，通过30d喂养试验，进一步