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中药注射剂生产安全性分析药品认证管理中心闫兆光一、认证关注“中药注射剂”二、中药生产管理历程三、中药注射剂生产安全管理1、中药材控制2、生产过程控制一、中药注射剂《药典》：系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂药剂学：以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药中提取有效物质制成的注射剂注射剂按给药部位分类皮内注射剂皮下注射剂肌肉注射剂静脉注射剂脊椎腔注射液、腔隙注射剂注射剂的生产分类最终灭菌的注射剂–此类产品应耐热、稳定–保证洁净而非无菌的环境中配制、灌装–但要控制中间产品的微生物含量减到最小注射剂的生产分类非最终灭菌的注射剂–此类产品大都具有热敏性–经除菌过滤后应保证在无菌的环境中，直至灌封结束–所有内包装材料必须在使用前灭菌中药注射剂的争论“中药”的概念–以中医基础理论为指导的用药–中医学的整体观念辨证论治是中医学的核心–中药源于中医理论，应为中医临床服务反对中药注射剂之观点科学性安全性、合理性–成分，有效物质中药注射剂–对症下药。辨证论治？支持中药注射剂之观点有临床效果中药现代化何谓“中药现代化”–中药企业实施GMP–中药有效成分的发现二、中药生产管理暨中药GMP历程《中成药生产若干规定》–1981年，中国药材公司下发《中成药生产管理规范》–1986年11月，中国药材公司颁布《中成药生产管理规范实施细则》–1990年，国家中医药管理局发布《中成药生产管理规范》（1986）共十章–总则；人员；–厂房；设备；–原料和辅料；包装材料、标签和说明书；–生产过程管理；质量管理；–卫生；成品的贮存与销售。中成药生产设备管理办法中成药生产工艺技术管理办法中成药工业质量管理暂行办法《中成药生产管理规范实施细则》通则部分（二章）–中成药生产洁净厂房–中成药生产现场管理分则部分（十二章）⑴中药材前处理；⑵中药提取；⑶大蜜丸；⑷水蜜丸、水丸；⑸片剂；⑹胶囊剂；⑺冲剂；⑻散剂；⑼注射剂；⑽口服液；⑾糖浆剂；⑿药酒。《药品生产质量管理规范》(1988年版)1988年3月17日卫生部发布–对中药生产，无明确要求–起草说明：（四）项下（2）“《规范》也适用于中成药和生物制品的生产，但可根据专业需要另作补充规定”。《药品生产质量管理规范》(1992年修订)1992年12月28日卫生部令第27号发布–第三章“厂房”：药材的前处理（蒸、妙、炙、煅）、提取、浓缩，以及中药标本室–第六章“原辅料及包装材料”：药材的包装、验收及毒性药材–第七章“生产管理”：中成药丸剂和中药提取物批号的划分；药材的洗涤、干燥、灭菌中药行业早期认证企业天津市第六中药厂滴丸北京同仁堂制药厂蜜丸哈尔滨中药二厂中药粉针剂石家庄神威药业有限公司软胶囊剂南京金陵制药小容量注射剂、片剂、硬胶囊剂广州奇星药业有限公司片剂广州敬修堂(药业)有限公司胶囊剂、散剂《药品生产质量管理规范》(1998年修订)国家药品监督管理局第9号令–1999年8月1日起施行–《规范》十四章、附录7部分–2003年1月,附录增加中药饮片《药品生产质量管理规范》(1998年修订)《规范》–第四十条药品生产所用的中药材，应按质量标准购入，其产地应保持相对稳定。附录七中药制剂,共19条–无针对中药注射剂的具体内容三、中药注射剂生产管理粉针剂、冻干粉针剂、大/小容量注射剂药品不良反应–鱼腥草注射液–清开灵注射液–……不良反应与生产管理的关系鱼腥草注射液恢复生产现场检查7个鱼腥草注射液、1个鱼金注射液–未通过3家（资料审查1家未通过）鲜草–建基地—物种鉴定–药用部位重蒸馏液储罐–区域、清洁中药注射剂生产控制关键中药材生产过程控制–人员–设施、设备灭菌除菌过滤生产管理—中药材控制中药材质量是保证中成药质量的前提优选药材，依法加工，是提高中成药质量的关键生产管理—中药材控制工艺验证较之化学药向前延伸–产地–药用部位–种植周期–采收期–炮制生产管理—中药材控制企业对中药提取物的困惑–出膏率不稳定–定量分析不易控制一般要求”不低于”–恢复传统做法—药材的分等生产管理—热原控制污染热原的途径–从溶剂中带入：如注射用水贮藏时间过长都会污染热原，故应使用新鲜注射用水–从原料中带入：如容易滋长微生物的药物，贮存年久包装损坏常致污染热原–从容器、用具、管道和装置等带入：因此在生产中对这些容器用具要进行处理后使用–制备过程中的污染：如洁净度差，操作时间长，装置不密闭，均增加污染细菌的机会，而可能产生热原–从输液器带入生产管理—去除热原高温法：250℃30分钟以上条件下破坏热原酸碱法：玻璃器皿、配料管道可用稀氢氧化钠溶液处理，可将热原破坏吸附法：采用浓配法配制注射液，加针用活性炭处理，一般用量为0.1-0.2％，除去原辅料中所含的热原超滤法：水处理系统通常采用超滤膜去除工艺用水中的热原，其孔径只有0.003-0.015um反渗透法：采用三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行反渗透也是去除工艺用水中热原的方法生产管理—生产过程控制灭菌的适宜性–产生沉淀物质或副产物澄明度PH–有效成分的破坏灭菌的实际效果—验证生产管理—灭菌控制8≤F0＜12–适用于热稳定性不很好的产品F0≥12–热稳定性好的产品F0≤8–热稳定性很差的产品–以无菌生产工艺为基础，灭菌是提高无菌保证水平的辅助手段生产管理—生产过程控制最终灭菌的中药小容量注射剂–小容量注射剂的灌封：98版《规范》要求为10000级–建议：按非最终灭菌的小容量注射剂控制，在1万级背景下的局部百级灌封–注意:可灭菌产品采用无菌工艺生产时，产品要按无菌操作处理生产管理—生产过程控制非最终灭菌产品的除菌过滤（含最终灭菌产品）–验证挑战性试验工艺参数–验证周期无菌检查的局限性无菌检查不能保证产品无菌取样量为20瓶时污染率与通过无菌检查概率的关系批产品污染率％5101520通过无菌检查的概率％361241生产管理—微粒控制生产设施、环境的保障–局部百级偷换概念现象–局部百级区操作人员的行为不应进入无行为要求生产管理—生产过程控制缩短配制到灭菌的时间：–整个生产过程应尽可能缩短–细菌不同发育阶段对热的抵抗力不同，繁殖期的热抵抗力比衰老期小得多，细菌芽胞的耐热性更强–细菌数越少，灭菌时间越短–注射剂在配制灌封后，必须当日灭菌生产管理—生产过程控制无菌药品生产对人员的特殊要求–严格的培训–高水平的工作技能–严谨、负责的工作态度–严格的现场管理如何认识“GMP”《规范》第二条：“本规范是药品生产和质量管理的基本准则”。转变观念–实施主体–质量部门与生产部门的关系中药生产的差距中药前处理、提取的差距中药制剂的差距希望中药注射剂在坚持中药特色的情况下，早日走上安全、有效、可控之路。谢谢！2008.4