临床试验的数据和安全监察

1临床试验的数据和安全监察南京中医药大学附属医院国家药品临床研究基地熊宁宁2•前言–数据和安全监察是临床试验质量控制的关键环节之一–在临床试验开始前就应策划安排数据和安全监察–所有的临床试验都应制定数据和安全监察计划；必要时需要建立数据和安全监察委员会–数据和安全监察是基于临床试验数据的规范管理，如及时的记录、监查与报告–参照一些国际组织对临床试验数据和安全监察的通行做法进行介绍3•目的–保证受试者的安全–数据的有效性–当明显的受益或风险被证实时，适时中止试验–试验不可能成功获得结论时，适时中止试验4•监察范围1–临床试验的数据•审查数据质量，如数据记录的完整性和及时性•审查试验相关不良事件的证据•根据预先确定的统计指南审查有效性的证据–→如果审查提示试验干预措施是有害的，或证明干预措施有明确的受益，可能需要中止试验5•监察范围2–临床试验的质量•审查各中心的试验实施情况•审查受试者的招募和知情同意过程，弱势群体参加试验的情况•审查研究者和受试者对试验方案的依从性，是否存在可能影响试验结果的因素，如违反方案、破盲等，以及符合质量要求的病例报告表所占的比例•审查是否需要增加观察指标以阐明试验的结局•审查是否存在试验设计问题，如样本量的估算•审查医学治疗的进展，是否影响试验的受益/风险比–→如果审查提示试验是无益的或无效的，可能需要中止试验6•监察类型–非正式监察•亦称为连续累积性监察•即对试验主要结局指标等监察项目进行连续地累积性评估–正式监察•亦称为定期监察•即对试验主要结局指标等监察项目按预先确定的时点（如每3个月或每招募入组50名受试者）进行中期分析7•数据与安全监察计划原则–所有的临床试验都应制定数据和安全监察计划，并作为临床试验方案的重要组成部分–数据和安全监察的方法和强度应该与临床试验的风险以及试验规模和复杂程度相当8•数据与安全监察计划试验风险级别的评估1–最小风险•试验预期伤害或不适的可能性和程度不大于日常生活或者进行常规体格检查和心理测试时所遇到的风险•此类试验风险如–不涉及危险性程序的非干预措施试验，如–抽血，营养评估，行为调查，不使用镇静剂的影像学检查，试验标本的二次利用，心电图，步态评估，调查/问卷表等9•数据与安全监察计划试验风险级别的评估2–低风险•试验风险稍大于最小风险。发生可逆性的、轻度不良事件（如活动引起的肌肉/关节疼痛或扭伤）的可能性增加•此类试验风险如–低风险干预措施试验，其风险与临床实践中预期产生的风险相当，如内窥镜检查，口服糖耐量试验，痰液诱导，皮肤或肌肉活检，鼻腔清洗，腰穿，骨髓活检，要求镇静的影像学检查等–非治疗性干预措施试验，如行为学研究，精神病学调查，营养性治疗等–涉及已知的可能有安全性问题的制剂，但获准在本适应症和人群使用的治疗性试验10•数据与安全监察计划试验风险级别的评估3–中等度风险•试验风险大于低风险，但概率不是非常高。发生可逆性的、中度不良事件（如低血糖发作，支气管痉挛或感染）的可能性增加，但有充分的监督和保护措施使得其后果最小；严重伤害的可能性非常小到几乎没有•此类试验风险如–既往有明确的人体安全性数据，提示为适度的可接受的治疗或干预相关风险的Ⅰ期或Ⅱ期试验，如胰岛素钳夹试验，静脉糖耐量试验，器官活检等–涉及弱势群体的低风险试验–有较小的不可逆改变可能性的、涉及健康志愿者的试验11•数据与安全监察计划试验风险级别的评估4–高风险•试验风险大于中等度风险。发生严重而持续的、试验相关不良事件的可能性增加；或者关于不良事件的性质或者可能性有很大的不确定性•此类试验风险如–涉及新的化学药品、药物或装置，但是在人体几乎没有或完全没有毒性数据的试验–有已知潜在风险的涉及干预或侵入性措施的试验–与试验性治疗相关的严重不良事件也同时可能由于病人潜在的疾病所引起–涉及集成电路设备的植入–基因治疗–Ⅰ期试验，Ⅲ期多中心对照试验12•数据与安全监察计划影响试验风险的因素1–与干预措施有关的潜在风险和毒性问题•试验药物的制剂工艺或制备方法，是否为非GMP认证企业生产的制剂•干预措施的既往经验，如是否曾经针对试验目标人群、试验目标疾病进行过试验•干预措施的已知风险，是否有安全性问题的记录•研究者发起的研究与申办者发起的研究，后者的干预措施是否获得药品监督管理部门批准13•数据与安全监察计划影响试验风险的因素2–试验设计•多中心研究与单中心研究•盲态试验与非盲态试验•安慰剂的使用•试验持续时间，如较长时间接受试验干预可能增加非预期不良事件的发生率•以死亡率和疾病结局指标作为主要或次要效应指标的试验•是否有为减少风险或增加受益而制定的中期分析计划或早期中止试验的规定14•数据与安全监察计划影响试验风险的因素3–试验人群•试验是否涉及弱势人群，如儿童、孕妇、老年人、精神病人或神经系统损伤的病人、健康志愿者、囚犯等•研究人群的潜在健康问题，如受试者的健康知识；没有试验干预情况下，临床不良事件的数量/频率等15•数据与安全监察计划影响试验风险的因素4–社会敏感领域的研究•涉及少数民族的研究，基因治疗研究–研究者•主要研究者的经验和专业知识，执行方案的依从性–其他因素•试验所处的阶段。试验数据的保密问题，是否侵犯隐私。达到试验目标的预期困难，如招募困难，知情同意难以落实，不依从试验方案，试验的退出率等16•数据与安全监察计划安全监察1–临床试验的风险级别是决定安全监察强度的主要因素–对于处于二者之间的风险级别，应该就高一级的风险级别进行监察–下述监察行为是保证受试者安全的最基本的监察需要，还可以根据试验风险的不同，规定更为频繁的监察次数或增加监察行为17•数据与安全监察计划安全监察2–最小强度监察•主要研究者负责监察试验，与试验干预有关的所有不良事件将被详细记录在病人的医疗文件和病例报告表中，并且进入试验机构数据库•研究者应及时向伦理委员会、申办者和药品监督管理部门报告非预期的不良事件或严重不良事件•主要研究者定期对所有不良事件进行累积性审查；负责提交临床试验年度报告，其内容应包括：预期与非预期的不良事件发生率；不良事件等级和归因比例；不良事件处理的说明；受试者退出试验数及其原因的说明；违背方案数及其处理的说明•临床试验机构进行年度审查或回顾性监察•双盲临床试验的监察处于盲态，有可疑病例的揭盲程序18•数据与安全监察计划安全监察3–低强度监察•除上述最小强度的监察行为，还包括•监查员额外的监察•主要研究者定期召开研究会议，如果试验的风险/受益比出现改变，应及时通知伦理委员会19•数据与安全监察计划安全监察4–中等强度监察•除上述低强度的监察行为外，还要求•主要研究者密切监察试验，如主要研究者对不良事件进行实时监察；研究护士在试验干预后的规定时间内访问病人，评估干预后出现的任何身体或临床情况的变化，包括新症状的出现以及已有状况的恶化；在受试者出院时给予其自身监察指南，并要求他们有任何相关症状体征时立即与研究者电话联系•方案应规定增加试验药物剂量的明确标准，最大耐受剂量的限定标准，以及中止试验或者终止受试者继续试验的标准•有外部监察者的介入，如必须由安全监察员或者数据安全监察委员会审查不良事件•事先规定审查的频率，确定多少比例的严重不良事件或非预期的不良事件是可以接受的20•数据与安全监察计划安全监察5–高强度监察•除上述中等强度的监察行为外，还要求•所有试验数据将实时进入试验数据监察系统，如按观察的随访时点进入电子CRF系统或寄送书面CRF；建立紧急情况下受试者的呼救系统，以及与研究者的有效联系方式；主要研究者或指定的安全监察员将实时跟踪所有试验受试者以发现不良事件和试验终点，并保证按事先规定的SOP报告所有不良事件•大多数高风险临床试验还需要有数据和安全监察委员会。高危、双盲临床试验，大于最小风险的多中心Ⅲ期临床试验，涉及基因转移或基因治疗的临床试验都必须有独立的数据和安全监察委员会•数据和安全监察委员会应制定监察计划，确定安全审查的频率21•数据与安全监察计划监察的组织–监察责任者涉及临床试验机构主要研究者，项目负责人或管理人员，申办者委派的监查员，数据和安全监察委员会等–应明确监察责任者各自的职责–当研究项目主要由临床试验机构主要研究者和管理人员进行监察时，应将其关于监察和报告程序的规定及其可接受性作为其获取资助的条件之一，并在合同中备有证明文件–若研究项目由数据和安全监察委员会进行监察，应对其组成、监察的内容与频率做好计划安排22•数据与安全监察计划主要监察项目–试验执行情况–需要监察的关键变量和监察频率–不良事件：等级和归因比例；不良事件年度报告计划；可能要求计划外审查的触发事件，以及非预期不良事件报告计划–中期分析报告的内容与频率，统计方法，可接触中期分析报告者的管理程序–提前中止试验的标准–试验数据的管理23•数据与安全监察计划模板一般信息–试验方案的名称与摘要–审查方案的伦理委员会委员名称–主要研究者、监查员、安全监察员的姓名，工作单位及部门，职务或职称，联系电话或传呼机，E-mail–如果有数据和安全监察委员会的参加，还需说明委员会的组成，职责分工24•数据与安全监察计划模板试验风险评估–影响试验风险的因素–试验风险的级别25•数据与安全监察计划模板安全监察强度–安全监察强度–监察的责任者–监察的方式26•数据与安全监察计划模板不良事件的处理与报告–描述试验干预措施预期风险和不良事件–不良事件风险最小化的措施，包括不良事件的医疗治疗计划，揭盲程序，中止试验的规定等–不良事件分级标准和归因标准27•数据与安全监察计划模板不良事件年度报告计划–非预期不良事件报告计划–严重不良事件报告计划28•数据与安全监察计划模板安全审查计划–由谁审查和审查的频率–最小风险到低风险研究，一般只需要年度审查–中等度风险到高危干预措施试验，可能需要季审、月审或甚至更频繁的审查29•数据与安全监察计划模板监督试验执行–谁将审查•纳入/排除标准•是否遵循招募受试者方案，包括弱势群体招募情况•查证数据采集和安全性报告的准确性、完整性和及时性•可能影响试验结果或危及试验数据机密性的因素（如违背方案，非盲态等）•可能影响受试者安全或试验伦理学的重要新资料–如果有数据和安全监察委员会的参加，需要监察各中心的执行情况，审查试验中期分析报告30•数据与安全监察计划模板数据管理原则–负责数据采集和保存的人员–数据保存的场所–描述在整个试验过程中防止数据丢失、数据修改或不当使用而采取的任何安全性措施31•数据与安全监察委员会名称–DataandSafetyMonitoringBoards（DSMB）–IndependentDataMonitoringCommittee（IDMC）–DataMonitoringCommittee（DMC）–DataReviewBoard（DRB）32•数据与安全监察委员会职责–审查和评价累积的安全性数据–审查和评价试验执行情况和进程–仅在预先制定了有效性数据的中期分析计划、或具有明确评估有效性证据的统计学标准的情况下，审查和评价试验的有效性数据–向新药申办者或临床研究课题的项目组织管理者提供关于继续试验、修改方案或中止试验的建议33•数据与安全监察委员会建立条件–所有的Ⅲ期临床试验，以及多中心、盲法、高风险（如试验目标疾病的死亡或伤残率较高、试验干预措施毒副作用较大）、或涉及弱势群体的Ⅰ、Ⅱ期临床试验，建立数据和安全监察委员会可能是合适的，或都应该得到它的支持–许多Ⅰ期和Ⅱ期临床试验的干预是低风险的，没有必要任命一个数据和安全监察委员会；研究者或监查员连续的密切监察，及时向伦理委员会和药品监督管理部门报告不良事件，可能是充分的、合适的监察形式–在有些情况下，为了保证研究受到密切监察，以早期发现不良事件，新药临床试验的申办者或临床研究课题的项目组织管理者可能指定一个独立的个人进行监察，负责对不良事件的监测系统或知情同意过程、乃至对中止研究提出建议34•数据与安全监察委员会成员资格–必须具备解释临床试验数据、评价受试者安全性的专业知识–成员数取决于试验的复杂性以及可能的风险级别，通常包