完全可吸收血管支架及安全性评价

全降解支架及安全性评价奚廷斐北京大学前沿交叉学科研究院生物医用材料与组织工程中心心血管治疗技术进展外科搭桥外科搭桥手术时代手术时代单纯球囊单纯球囊扩张时代扩张时代(1977(1977--1994)1994)金属裸支架时代金属裸支架时代(1994(1994--))手术要求高手术要求高费用昂贵费用昂贵病人创伤大病人创伤大并发症多并发症多恢复时间长恢复时间长创伤小创伤小操作简单操作简单并发症多并发症多病人恢复迅速病人恢复迅速创伤小创伤小操作简单操作简单并发症少并发症少病人恢复迅速病人恢复迅速高达高达50%50%的血的血管再次狭窄率管再次狭窄率20%~30%20%~30%再狭窄率再狭窄率10%10%的再狭窄率的再狭窄率药物支架时代！药物支架时代！(2002(2002--))我国介入器械发展概况（冠脉支架）•97年：04万例；00年：0.7万例；04年：8万例•05年：10万例；08年：18万例；10年：30万例•08年销售额：44.5亿元人民币（32.4万个）•10年销售额：74.0亿元人民币（54.0万个）国产:54.0万x1.1万x70%,41.6亿元;进口:54.0万x2.0万x30%,32.4亿元•上海微创、北京乐普、山东吉威、大连垠艺、北京易生科技和天津赛诺医疗已上市,深圳金端凯丽、山东百多安、南京天健、北京美中双合、北京万端飞鸿、苏州恒晨、天津百畅、深圳信立泰、北京中科益安、山东华安生物、深圳先健DESDES所面临的主要问题所面临的主要问题(1(1--2%,40%)2%,40%)4A.Finn,R.A.Finn,R.VirmaniVirmaniSOLACI2006SOLACI200648months48months40mos40mosBMSDESIncompleteIncompleteappositionappositionLatestentthrombosisAbnAbnVasomotionVasomotion*P0.001*P0.001vs.controlvs.controlSirolimusSirolimusControlControl****DelayedHealing!DelayedHealing!AngioscopyAngioscopyBMSDESLateloss=0EosGiantcellsIVUSIVUSInflammationInflammation相关技术发展趋势裸支架药物洗脱支架再狭窄率高达20%-30%再狭窄到10%以下，晚期血栓的发生率仅有1-2%，但致死率45%可降解涂层支架无载体药物支架全降解支架似乎消除了晚期血栓的风险，但由于裸支架依然作为异物长期存在，还是会引发晚期和极晚期不良事件。完成支撑血管恢复血流的使命后，在再狭窄发生之前完全降解全降解支架的优势••冠状动脉内支架通过减少冠状动脉内支架通过减少PCIPCI后急性血管闭塞改善即刻效后急性血管闭塞改善即刻效果，并通过预防血管负性重构减少再狭窄。果，并通过预防血管负性重构减少再狭窄。••药物洗脱支架（药物洗脱支架（DESDES）则通过抑制血管内膜过度增生进一）则通过抑制血管内膜过度增生进一步减少再狭窄。步减少再狭窄。••然而然而DESDES延迟内膜愈合，导致慢性炎症，增加晚期、极晚延迟内膜愈合，导致慢性炎症，增加晚期、极晚期支架内血栓形成。期支架内血栓形成。••支架的长期存在影响正常血管运动，及日后在相同部位的支架的长期存在影响正常血管运动，及日后在相同部位的血管重建（血管重建（PCIPCI或或CABGCABG）并干扰）并干扰CTCT、、MRIMRI检查。检查。••而支架在完成预防血管负性重构及释放抑制血管内膜增生而支架在完成预防血管负性重构及释放抑制血管内膜增生的药物的功能之后（一般认为在的药物的功能之后（一般认为在66个月以后），其在血管个月以后），其在血管内持久存在已无必要反而有潜在危害，因此全降解血管内内持久存在已无必要反而有潜在危害，因此全降解血管内支架的研制具有极大吸引力支架的研制具有极大吸引力。。冠状动脉内全降解支架分类冠状动脉内全降解支架分类••金属降解支架金属降解支架镁合金支架镁合金支架铁基支架铁基支架••聚乳酸类降解支架，其中聚乳酸类降解支架，其中BVSBVS多聚物（多聚物（PLLAPLLA））EverolimusEverolimus((依罗莫司依罗莫司))降解支架初步临床试降解支架初步临床试验取得满意结果，较大规模临床研究正在进行验取得满意结果，较大规模临床研究正在进行之中之中已进入临床的全降解支架CompanyPictureStentMaterialIgaki-TamaiPLABiotronikMagnesiumAbbottPLARevaMedicalTyrosine-PolicarbonateBTIPAE-国外全降解支架CompanyMaterial/TechnologyCompanyMaterial/TechnologyAbbottPLLAstentPDLLAcoatingMedtronicMaterialdevelopmentfocusedonlessthan6-monthdegradationIgaki-TamaiPLLAstentPolycaprolactonecoatingCordisPLG/PCL-PGABiosensorsPLLA/PLDAstentOrbusNeichPLGA/PCL-PGAStentAbluminaldrugcoatingARTPLLAstentmadefromamorphouspolymerBTIPAE-SalicylatebasedsurfaceerodingstentEndovasc-TissueGenPLLAstentSpiralhelicaldesignRevaTyrosine-PolicarbonatePaclitaxelabluminaldeliverySahajanandPLLAstentTephaCombinationofpolyesterbased-TephaFLEXandPLLAforadditionalstrength聚合物VS金属全降解聚合物支架金属可吸收支架降解时间/速率可控支架柔顺性好机械性能好显影性好径向支撑力偏小早期和晚期支架回弹较多炎症反应降解速度不易控制金属离子在体内副作用有待研究心脏介入治疗的里程碑1977年Gruentzig世界首例PTCA上世纪80年代开始植入金属裸支架2002年强生Cypher药物支架上市2011年Abbott可降解支架BVS拿到CE证书预示着心脏介入治疗进入第四阶段聚乳酸（PLLA）聚乳酸从上世纪60年代开始就被广泛运用于医疗器械领域，其安全性得到了认可。BVSBioabsorbableStentPlatformMLVISION®BalloonSDSBioabsorbablePolymerCoatingEverolimusBVSStentComponentsBVSStentComponents生物吸收聚乳酸冠脉支架•Everolimus/PDLLA基层•涂层薄•Everolimus/PDLLA1：1比率•全包围涂层,厚度为2-4m•控制药物释放•PLLA支架•提供模架的完整性全降解支架的性能要求2Yrs物质完全消失与吸收血小板沉积白细胞聚集–炎症反应平滑肌细胞增殖与迁移基质沉积内皮再生血管功能依维莫司药物洗脱支撑物质消失ForresterJS,etal.,J.Am.Coll.Cardiol.1991;17:758.OberhauserJP,etal.,EuroInterventionSuppl.2009;5:F15-F22.重构阶段物质完全消失与吸收血小板沉积白细胞聚集–炎症反应平滑肌细胞增殖与迁移基质沉积内皮再生血管功能依维莫司药物洗脱支撑物质消失重构重建吸收ForresterJS,etal.,J.Am.Coll.Cardiol.1991;17:758.OberhauserJP,etal.,EuroInterventionSuppl.2009;5:F15-F22.重构阶段设计要求:•良好的输送性•最小的急性反缩•很高的急性径向强度•有控制的径向输送药物到血管组织•优良的舒适性其表现应与金属含药洗脱支架相仿重构阶段需要多长时间的径向强度呢?SerruysPW,etal.,Circulation1988;77:361.n=342patients(n=93at30-dayF/U;n=79at60-dayF/U;n=82at90-dayF/U;n=88at120-dayF/U)球囊扩张手术三个月后，管径趋于稳定.p0.00001p0.00001342个连续病人，1,2,3,和4个月的定量动脉造影研究结果重建阶段2Yrs物质完全消失与吸收血小板沉积白细胞聚集–炎症反应平滑肌细胞增殖与迁移基质沉积内皮再生血管功能依维莫司药物洗脱支撑物质消失重构重建吸收ForresterJS,etal.,J.Am.Coll.Cardiol.1991;17:758.OberhauserJP,etal.,EuroInterventionSuppl.2009;5:F15-F22.设计要求:•支架须埋在管壁内（支架覆盖率）•支架结构非连续•允许血管自然回应生理刺激从管腔支撑到支架断裂重建过程支架覆盖率:ABSORB6个月OCT结果CompleteIncomplete支架覆盖率–6个月随访N=13件植入器械,671个节枝99%1%完全覆盖不完全覆盖Ormiston,J,etal.Lancet2008;371:899-907.吸收阶段2Yrs物质完全消失与吸收血小板沉积-血栓形成白细胞聚集–炎症反应平滑肌（SMC）细胞增殖与迁移基质沉积-血管重建内皮再生血管功能依维莫司药物洗脱支撑物质消失重构重建吸收ForresterJS,etal.,J.Am.Coll.Cardiol.1991;17:758.OberhauserJP,etal.,EuroInterventionSuppl.2009;5:F15-F22.吸收阶段(结构间断吸收)潜在的好处:•细胞/细胞外组织化（血管的完整性）•血管功能的恢复•解决DES当前面临的问题•晚期管腔增大•临床结果的耐久性血管回归到更自然的状态AbbottBVS支架动物实验BVSDES照片由AbbottVascular拍摄和存档。2年1个月6个月1年3年典型显微图片2X猪冠状动脉模型4年1个月6个月1年2年3年4年异物反应(FBR=植入物为主的炎症反应)在整个生命过程中几乎不曾在2年以后，相对吸收而言，异物反应不适用生物血管模架生物血管模架在整个生命过程中的炎症反应要比DES支架低的多。一年以后，甚至在吸收最活跃的12-24月间，炎症反应仍微小。猪冠脉实验：炎症反应评分≤1是背景分全降解支架的血管反应:整个生命过程低炎症反应TestsperformedbyanddataonfileatAbbottVascular.0123413691218243648Time(months)InflammationScoreBVSDES010203040506070809010013691218243648Time(months)%Struts,ForeignBodyResponseBVSDESAbbottBVS支架临床OCT临床随访OCT显示2年后BVSCohortA支架被完全吸收AbbottBVS径向支撑力BVS通过提高径向支撑力减少了支架回弹及晚期官腔丢失金属弹性模量（GPa）屈服强度（MPa）极限强度（MPa）密度（g/cm3）316L不锈钢1903315867.9纯钽18513820716.6纯钛1104857604.5镍钛合金83（奥氏体）28-41(马氏体)195-650(奥氏体)70-140（马氏体）8956.7钴铬合金210448-648951-12209.2纯铁211.4120-150180-2107.87镁合金用来制备支架的金属材料的力学性能镁合金血管支架•CARLODIMARI