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瑞舒伐他汀药代动力学特点以及安全性数据CV-1103-CR-0050有效期至2012年3月阿斯利康医学部张莉声明•Thissetofslidesareonlyusedforscientificcommunicationratherthanrecommendationforprescription此幻灯片旨在与大家进行学术交流，并不作为临床处方的推荐•CrestorinChinaisindicatedforthetreatmentofhypercholesterolaemia(detailspleasefindinCrestorPI)可定目前在中国的适应症为治疗高脂血症(详细内容请参见可定说明书）•Therecommendedstartingdoseis5mgor10mg可定目前在中国的推荐起始剂量为5-10mg•40mgpresentationisnotregisteredinChina可定40mg目前未在中国注册•CrestorhasnotregisteredregresstheatherosclerosisinChina可定在中国目前未获得逆转动脉粥样硬化及斑块的适应症•Crestorhasnotregisteredtheindicationofreducepatient’sCVriskinChina可定在中国目前未获得预防心血管事件的适应症瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料•适应症–本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型）–本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。•用法用量–口服。本品常用剂量为5mg，一日一次。对于那些需要更强效降低LDL-C的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级剂量水平。本品最大剂量为20mg。不受时间和进食限制。•禁忌–对本品任何成分过敏者–活动性肝病以及原因不明的血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限的患者–妊娠期间、哺乳期间、以及由可能怀孕而为采取适当避孕措施的妇女•不良反应–本品所见的不良反应通常时轻度和短暂的。常见的为：便秘、无力、恶心、腹痛和肌痛亲水性他汀不易进入肝脏外的其他组织，肝脏选择性高，肌毒性小亲水性他汀瑞舒伐他汀普伐他汀亲脂性他汀洛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀≈进入组织的能力亲水性他汀亲脂性他汀亲水性他汀亲脂性他汀RosensonRS.AmJMed.2004;116(6):408-16.被动扩散能力较低，难于进入非肝细胞。但可通过选择性有机阴离子转运过程而为肝细胞大量摄入；具有选择性分布并作用于肝中HMG-CoA还原酶的特点。瑞舒伐他汀钙片说明书-【药代动力学】分布：瑞舒伐他汀被肝脏大量摄入，肝脏是胆固醇合成及LDL-C清除的主要部位。代谢：瑞舒伐他汀发生有限的代谢（约10%）。瑞舒伐他汀是细胞色素P450代谢的弱底物。参与代谢的主要同工酶是CYP2C9。已知的代谢产物为N位去甲基和内酯代谢物。N位去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低50%，而内酯代谢物被认为在临床上无活性。排泄：约90%剂量的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出（包括吸收的和未吸收的活性物质），其余部分通过尿液排出。尿中约5%为原型。血浆清除半衰期约为19小时。和其他HMG-CoA还原酶抑制剂一样，肝脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子OATP-C。该转运子在肝脏中对瑞舒伐他汀的清除中很重要。人种：亚洲人（包括中国人）受试者的血药浓度-时间曲线下面积（AUC）中位值和峰浓度（Cmax）约为西方高加索人受试者的2倍。药物相互作用：药物治疗不可忽视的安全问题血脂异常患者常合并多种疾病，并需多种药物联合治疗RätzBravo,etal.Importanceofdrug-druginteractionsindrugsafety.2004,UniversityofBasel,FacultyofScience.合用的药物数越多，发生药物相互作用的几率越大RätzBravo,etal.Importanceofdrug-druginteractionsindrugsafety.2004,UniversityofBasel,FacultyofScience.药物相互作用是导致药物退市的重要原因•近20年内,美国FDA因严重的药物代谢性相互作用先后将已批准上市的13种新药从市场上撤出，CYP4503A4引起的药物相互作用是原因之一李焕德等.中南药学2005年6月第3卷第3期:79-81.(23):3036-3039.特非那定•1983年获FDA批准问世•与CYP4503A4抑制剂合用，可发生尖端扭转型室性心动过速而致死•FDA于1998年2月将其停止使用并撤出市场美贝拉地尔•1997年8月批准问世•强效药酶抑制剂，主要抑制CYP4503A4和CYP4502D6，致使许多心血管药物代谢受抑而产生毒性作用•1998年6月，FDA和罗氏药厂决定将其撤出市场西沙必利•1993年6月至1999年5月期间，接到了超过270例西沙必利治疗相关的严重心律失常事件•与抑制CYP4503A4药物合用是导致严重心律失常的风险因素之一•2000年3月FDA和杨森公司决定将其撤出市场……临床上众多药物主要经CYP4503A4代谢1.BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.2.WilliamsS,etal.Psychosomatics2007;48(6):537-47.主要经CYP4503A4代谢的药物1诱导剂抑制剂苯妥英、苯巴比妥、巴比妥类、利福平、地塞米松、环磷酰胺、卡马西平、曲格列酮、奥美拉唑酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药物、奈法唑酮、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、氟伏沙明、环孢霉素A、他克莫西、咪达唑仑、皮质激素、他莫昔芬、蛋白酶抑制、咪拉地尔、地尔硫卓、维拉帕米、胺碘酮利福平、苯巴比妥、苯妥英、曲格列酮酮康唑、氟康唑、磺胺苯吡唑主要经CYP4503A4代谢的心血管药物2降压药地尔硫卓、拉西地平、硝苯地平、维拉帕米、尼莫地平、卡维地洛抗心律失常胺碘酮、奎尼丁、普罗哌酮抗凝药物氯吡格雷、阿加曲班瑞舒伐他汀90%原形排泄，无CYP4503A4引起的药物相互作用BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.瑞舒伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年08月12日）无CYP4503A4引起的药物相互作用瑞舒伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀与主要经CYP4503A4代谢的药物合用，提高肌病发生的风险LinkE,etal.NEnglJMed2008;359(8):789-99.SEARCH研究胺碘酮和大部分钙拮抗剂主要经CYP4503A4代谢阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著提高血小板聚集•目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。•设计：纳入44例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治疗。WeiC.Lau,etal.Circulation.2003;107:32-37.氯吡格雷：经CYP4503A4代谢01020304050607080901000mg（n=16）10mg（n=7）20mg（n=7）40mg（n=5）阿托伐他汀剂量血小板聚集（%）P=0.027P=0.002P=0.001氯吡格雷+34±2358±1574±1089±7瑞舒伐他汀与氯吡格雷合用，不影响血小板聚集•目的：评估瑞舒伐他汀在心血管高危患者中对氯吡格雷抗血小板效应的影响。•设计：回顾性分析了109例接受阿司匹林治疗的高危患者，其中60例阿司匹林单药治疗，49例加用瑞舒伐他汀10mg/d，两组患者分别在氯吡格雷75mg/d治疗前和治疗后3个月实验室检测血小板聚集情况。RiondinoS,etal.JThrombThrombolysis.2009;28(2):151–155.氯吡格雷：经CYP4503A4代谢瑞舒伐他汀无CYP4503A4引起的药物相互作用1.瑞舒伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年08月12日）2.阿托伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年03月11日）中国SFDA批准的产品说明书瑞舒伐他汀阿托伐他汀药物相互作用环孢素维生素K拮抗剂：华法林吉非贝齐和其它降脂产品蛋白酶抑制剂抗酸药红霉素口服避孕药细胞色素P4503A4抑制剂：（如环孢菌素、大环内酯类抗生素如红霉素或克拉霉素、咪唑类抗真菌药物如伊曲康唑及HIV蛋白酶抑制剂）载体抑制剂：环孢菌素红霉素、克拉霉素伊曲康唑蛋白酶抑制剂盐酸地尔硫卓依哲麦布柚子汁细胞色素P4503A4诱导剂：(如依非韦伦、利福平、贯叶连翘)维拉帕米和胺碘酮吉非贝齐/纤维酸衍生物地高辛口服避孕药考来替泊(消胆胺)抗酸剂华法林氨氯地平瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂。估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用阿托伐他汀经细胞色P4503A4代谢与细胞色素P4503A4的抑制剂合用时可能发生药物相互作用。与细胞色素P4503A4诱导剂联合应用可以使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低他汀治疗的安全性问题肌肉安全性肝脏安全性肾脏安全性瑞舒伐他汀相关的肌病发生率低于其他他汀•目的：比较瑞舒伐他汀治疗与其他上市他汀的获益与风险•设计：分析了瑞舒伐他汀上市后2003年7月至2004年6月的数据，与其他他汀在此之前4年（1999年7月至2003年6月）报告的不良事件数据ZipesDP,etal.MedGenMed.2006;8(2):73.在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀对肌肉的影响小注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.•目的：评估瑞舒伐他汀10-40mg/d治疗的获益-风险特性•设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性*CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现发现CK正常上限10倍的患者比例*(%)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)瑞舒伐他汀的肝损伤发生率低于其他他汀GarcíaRodríguezLA,etal.DrugSaf.2010Oct4.[Epubaheadofprint]*人年数是观察人数乘以随访时间(年)的积•对美国(2003.9.1-2004.2.29)、英国(2003.4.1-2005.12.31)、荷兰(2002.12.31-2005.1.1)和加拿大(2003.7.1-2005.3.31)四国的健康护理数据库进行分析注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册在同等降脂幅度下，瑞舒伐他汀对肝脏的影响小BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.•目的：评估瑞舒伐他汀10-40mg/d治疗的获益-风险特性•设计：回顾性分析了12569例患者中应用瑞舒伐他汀治疗的安全性*连续检测2次升高正常上限的3倍0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C的降低(%)发现ALT正常上限3倍的患者比例*(%)氟伐他汀(20,40,80mg)洛伐他汀(20,