眼科用药++李思珍1

眼科药物的应用长沙爱尔眼科医院李思珍刘彬1目录眼部的解剖特点及药物分布眼部药物的药代动力学给药途径药物载体眼科常用药物引起眼组织功能损害的药物2眼的解剖特点及影响药物分布的因素31.结膜球结膜、睑结膜和角膜上皮相连。结膜的杯状细胞分泌的粘液有助于泪膜的稳定。丰富的结膜下的浅静脉丛和睑缘血管使药物容易被吸收到体循环。结膜的面积远大于角膜面积，结膜将吸收大部分药物4结膜囊的特点结膜囊容积为15－30μl(取决于眨眼)。正常泪膜的体积＝7－8μl。泪流＝1μl/min。多数眼药水，1滴的容积为50－100μl大部分眼药水在滴药过程中流失。20μl的药滴提供最大程度的生物利用度。增加药滴的大小和增加滴药的次数，因眼泪外流和鼻咽部粘膜的吸收，避开首过代谢，容易导致全身中毒。5泪液成分泪液成分水，还有蛋白质、盐类、抗体、生长因子和酶等泪液的渗透压范围是280~325mos/ml。蛋白质包括促脂素、乳铁蛋白和溶解酶，它们具有杀菌作用。脂质层由近百种不同的脂质组成极性不同而结构功能各异：表层脂质无极性，与水样层交界的脂质具有双极性极性脂质作为表面活性剂可以降低表面张力，使水样层均匀分布平铺在眼表面。瞬目时，不同脂质并不混合，只发生结构的自我折叠。粘液层主要由杯状细胞产生的糖蛋白组成。通过其亲水基团与水样层结合，使后者稳定平铺在上皮表面。6泪膜对滴药的影响泪膜对于很多物质起缓冲系统的作用正常泪膜的pH值为6.5－7.6。泪液pH值的变化，影响药物的离子化，进而影响药物的脂溶性和药物的吸收。眼药通常把pH值调到7以下。眼药滴到结膜囊以后，转换到生理pH值。这是泪液更新所致，而不是泪液的缓冲作用。任何泪液成分的改变都会导致泪膜的不稳定和药物在结膜囊驻留时间的缩短。7泪液的更新未受刺激的眼－15％/min在1滴眼药后－30％/min药物在结膜囊消失的时间约为5分钟，因此最佳的滴药间隔为5分钟。82.角膜具有三层渗透屏障的功能，不允许药物以简单的扩散方式通过。9角膜各层的特性上皮层－疏水性，只允许脂溶性药物通过，为药物进入眼内的主要屏障。前弹力膜－为非细胞性的胶样薄膜（10微米），是药物穿透的又一屏障。基质层－亲水性，离子化的水溶性药物比脂溶性药物更容易穿过。内皮层－为连接疏松的单层细胞，疏水性，多数药物不能通过。10药物对角膜的穿透非离子化的分子能够很好地穿透角膜上皮和内皮离子化的分子能够很好的穿过角膜的基质层。药物的非离子化程度越高，脂溶性越大，容易通过被动扩散（passivediffusion）穿过细胞膜。11药物对角膜的穿透角膜上皮对亲水性药物的屏障作用比亲脂性药物强10倍。眼部感染使某些药物更容易通过角膜上皮，如地塞米松。某些防腐剂和阳离子表面活性剂能够增加角膜的通透性，帮助药物吸收。12为了使药物能够最大程度地通过角膜，必须选择最佳的油水分配系数，达到最好的脂溶性。油水分配系数－在脂相和水相共存的系统中，药物一部分溶于脂相，一部分溶于水相，当二者的分配达到平衡状态时，两相数量之比称为油水分配系数。133.巩膜巩膜上层：由纤细的胶原纤维和弹力纤维所构成，结构疏松，含有较多小血管。巩膜实质层：由胶原纤维束、纤维细胞及基质所组成，排列错综复杂。巩膜棕黑板：是巩膜的最内层，也是脉络膜上腔的外侧壁，此层是有较多的色素细胞及载有色素的巨噬细胞的微细胶原纤维束组成。由于眼圧，通过巩膜的液体有典型的持续向外流的性质。即使在结膜下注射药物，进入眼内也很慢。144.血眼屏障血－视网膜屏障(blood-retinabarrier)：由于视网膜色素上皮层和视网膜血管内皮层的内皮细胞紧密连接，对于水溶性物质和大分子物质都是不可通过的屏障，这就是血－视网膜屏障。只有脂溶性药物才能通过。血－房水屏障（blood-aqueousbarrier）：睫状体非色素上皮的表面膜和虹膜的毛细血管内皮层紧密连接，除脂溶性物质能够通过外，其他物质均不能通过，这就是血－房水屏障。155.虹膜药物在虹膜的浓度与房水中的水平平行结膜下注射后，注射部位附近的象限内的虹膜组织中药物浓度高于其他部位（偏中心散瞳）166.前后房水房水对于药物的代谢起到重要作用药物通过房水扩散的各眼内组织房水循环快，促进药物的排除不同给药方式对于房水药物浓度的影响滴眼剂或结膜下给药——房水中能达到有效浓度前房注射——持续时间短暂玻璃体腔注药有晶体眼和人工晶体眼——前房浓度低无晶体眼——前房与玻璃体相似177.玻璃体与视网膜血视网膜屏障的存在阻挡大部分药物与之接触滴眼剂——到达玻璃体的浓度低结膜下和球后注药——到达玻璃体的浓度低玻璃体注药——最有效的方法，但要注意避免视网膜毒性无晶体眼和眼内炎症——局部和全身给药后玻璃体的与视网膜的药物浓度提高18眼局部药物的药代动力学19影响生物利用度的因素眼部因素眼内扩散屏障：血-房水，角膜上皮，血-视网膜葡萄膜色素：黑色素能与脂溶性药物结合（作用慢而持久）散瞳药物对黑虹膜与蓝虹膜蛋白结合：炎症时房水蛋白升高，药效下降解剖学因素：（同上）给药途径：结膜囊、结膜下、球后、眼内等药物理化特性：化学特性、浓度、溶解基质、药物载体等20影响生物利用度的因素药物的理化特性溶解性：水溶性、脂溶性分子量：500浓度：高浓度药液能增加药物吸收速度，滴眼液浓度0.1%-10%pH渗透压药物载体：水、凝胶、油膏、羟甲基纤维素等21眼局部给药的药物分布22给药途径眼局部给药：局部滴眼用药（滴眼液、眼膏、眼用凝胶）眼周注射（球结膜下、球周、球后）眼球内注射（前房、玻璃体腔）全身给药：口服肌肉注射静脉注射23眼局部滴眼药物优点：角膜组织无血管分布、两个屏障存在，全身用药难以到达眼内作用直接，副作用小缺点：泪液不间断的生成、冲刷和排出眼表的药物浓度会逐渐下降屏障的存在，导致局部用药难以达到眼内24滴眼剂的附加剂PH值调节剂：由于满足主药的溶解度、稳定性、疗效及改善刺激性等的需要，需用PH调节剂进行PH值的调节。常用调节剂：磷酸盐缓冲液；硼酸盐缓冲液；硼酸溶液。渗透压调节剂：PH调节剂本身也产生一定的渗透压，因此在此基础上补加氯化钠至等渗。氯化钠、硼酸、葡萄糖、硼砂等。滴眼剂抑菌剂：滴眼剂是多剂制剂，一次使用后无法保持无菌，因此需要加入抑菌剂。常用的抑菌剂有：硝酸苯汞、苯扎氯铵、洗必泰、尼泊金类、山梨酸、三氯叔丁醇、苯氧乙醇等。滴眼剂粘度调节剂适当增加滴眼剂的粘度，使药物在眼内停留时间延长，也可减弱刺激性。常用的有：甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、聚乙二醇等25影响滴眼剂吸收的因素环境因素－温度和湿度药滴大小药物的组成－pH值、防腐剂、载体类型眨眼的频率泪膜的稳定性通过结膜血管和鼻粘膜的吸收角膜上皮和基质的健康情况药物由鼻泪管的排出26结膜下、球周、球后注射优点：绕开结膜和角膜上皮屏障，使药物在虹膜、前房和晶状体后达到治疗水平替代反复滴药、短时间内达到有效浓度作用持久缺点：结膜下注射：疼痛、瘢痕形成球周：药物沉积球后：出血、眼球及视神经损伤27前房和玻璃体内注射前房内注射眼内感染、渗出、凝血等玻璃体腔内注射（经睫状体扁平部的，以及玻璃体手术的灌注液内给药）眼内感染、渗出、水肿、出血等优点：避开两个屏障缺点：眼内感染、出血、视网膜脱离、晶状体损伤、药物毒性28全身给药治疗眼病也常用全身给药，使眼组织达到有效的药物浓度。但是多数药物能够到达眼内的浓度目前并不清楚。最常用的是口服和静脉注射碳酸酐酶抑制剂。某些抗生素（如ciprofioxacin）和类固醇口服后可以进入眼内。有些降眼圧药滴一只眼可进入体循环传到对侧眼。如apraclonidine和phenylephrine.29眼药的载体301.水溶液31优点容易滴用。不影响视力。可以达到较高的眼内药物浓度缺点和角结膜接触的时间短80％的药滴流入鼻泪管，没有被眼吸收压住泪小管，能够增加65％的药量2.悬浮液部分有生物活性的药物很少能够溶于水，不得不做成悬浮液，如类固醇。优点：药物颗粒在结膜囊内可缓慢释放。缺点：容易沉淀，用前摇匀。323.眼膏33优点：增加药物接触角结膜的时间，减少外流。缺点：成为一种屏障，妨碍视力和其他药物的穿透。有些药物从眼膏中释放缓慢，导致药物浓度处于治疗水平以下。发生接触性皮炎的机会增加4.缓释给药系统34传统滴眼剂的缺点：泪液冲洗、瞬目、鼻泪管的引流而被快速清除药物在眼部的吸收受限，生物利用度较低缓释给药系统（DrugDeliverySystem,DDS）延长了药物作用的持续时间提高舒适性、降低了刺激性降低用药次数、提高依从性4.缓释给药系统凝胶系统粘附性凝胶优点：能与角膜和结膜表面的粘蛋白结合形成粘膜粘附提高药物与眼表的接触时间产品：卡波姆凝胶、维地息等；羧甲基纤维素制成的人工泪液如：潇莱威；玻璃酸钠制成的润舒等缺点：浓度太高会存在黏度大、分剂量不准确、药物释放速率减慢、给药不便等缺点、视物模糊等浓度过低又会导致药物清除速度加快、药物利用度降低354.缓释给药系统凝胶系统在位凝胶优点以液态形式点眼,进入结膜囊后马上转变为凝胶状态用药方便,分剂量更为准确种类离子敏感型凝胶（Na+、K+、Ca2+等离子）温度敏感型凝胶35度PH值敏感型凝胶PH5多重敏感型在位凝胶364.缓释给药系统脂质体优点：生物膜结构的脂质囊泡，药物可以包封于脂质体内良好的生物相容性和可降解性通透性较高，脂质体包载药物后可以增加药物角膜通透性,提高药物的在结膜囊和角膜表面的滞留时间和吸收量缺点：药物包封率低、灭菌消毒困难、稳定性差、储存困难等问题产品：噻吗洛尔脂质体氟康唑的脂质体374.缓释给药系统插入剂与植入剂结膜囊内插入剂（将药物制成固体剂型可以更持久的使药物发挥作用）毛果芸香碱眼膜插剂(Ocusert)，可维持药效1周胶原盾(Collagenshields,商品名Minidisc)眼内植入剂(Implants)药物与高分子材料混合制备成一定制剂后装入微型装置中,手术植入到结膜下、前房、玻璃体中,从而使得药物缓慢、持续释放产品柔红霉素的缓释巩膜塞Vitrasert是一种更昔洛韦的缓释植入剂Retisert是醋酸肤轻松植入剂Ozurdex是地塞米松的插入剂384.缓释给药系统纳米技术的应用纳米囊具有小囊状结构，药物被限制性的封闭于由聚合物膜等材料包围形成的空腔内纳米球则为骨架型结构，药物分子的微晶均匀分散于整个载体材料所形成的球形骨架内亲脂性药物可以通过溶解和包裹的方式被包封于纳米囊内；亲水性药物常通过吸附、交联、共价结合等方式附着于纳米球上。应用：环孢素纳米粒、妥布霉素脂质纳米粒与传统剂型相比,峰浓度增加了1.5倍,达峰时间增加8倍395.软接触镜由亲水性多聚体制造,能够吸收水溶性药物放到角膜上后，镜片被水化，药物缓慢释放40眼科常用药物41眼科常用药物与合理使用散瞳剂与睫状肌麻痹剂眼科抗感染药（抗细菌、抗病毒、抗真菌药）糖皮质激素非甾体抗炎药抗变态反应药降眼压药血管收缩剂和减充血剂人工泪液和眼用润滑免疫抑制剂防治白内障药眼用抑制新生血管药(一)、散瞳剂和睫状肌麻痹剂1.散瞳剂：受体兴奋剂●去氧肾上腺素（新福林）：用于散瞳，散瞳作用于迅速（滴药后30min起作用），维持时间短（持续2-3h）。药理作用类似肾上腺素，但强度弱。兴奋瞳孔扩大肌的受体扩瞳。2.睫状肌麻痹剂阻断M受体：松驰瞳孔括约肌，使交感神经支配的瞳孔扩大肌作用占优势，使瞳孔散大。抑制睫状肌收缩，导致调节麻痹。用于眼底及屈光检查，其中阿托品用于虹膜睫状体炎、斜视儿童检查屈光。0.5%阿托品●强效睫状肌麻痹剂●滴药后立即压迫鼻泪管(一)、散瞳剂和睫状肌麻痹剂(一)、散