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抗真菌药的临床应用药剂科周广洁2013.10概述广谱抗生素、免疫抑制剂、抗肿瘤药物菌群失调艾滋病患者逐年增加、免疫功能低下患者不断出现，愈来愈多的真菌被发现可以危害人类。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%～40%，而AIDS患者发生真菌感染的可能性高达90%*。念珠菌血流感染（BSI）占医院获得BSI的第四位*。*中华医学会重症医学分会，重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南，2007.中华医学会，念珠菌诊断与治疗专家共识，2011.真菌及真菌感染概述---真菌结构及分类---真菌感染高危因素---院内常见真菌感染特点抗真菌药介绍---分类---作用机制---抗菌谱---药代动力学比较---对器官功能影响---其他注意事项目录真菌结构真核细胞型微生物：细胞核分化程度高；细胞器完整。真菌的分类真性致病菌--组织包浆菌、球孢子菌、皮炎芽生菌、着色真菌、足分支菌、孢子丝菌条件致病菌--念珠菌属、隐球菌、曲霉、毛霉、放线菌属、奴卡菌属酵母型--隐球菌属类酵母菌型--念珠菌属霉菌--曲霉、毛霉双相样菌--组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌致病性生长形态深部真菌感染--真菌侵入内脏、血液、粘膜或表皮角质层以下深部皮肤结构浅部真菌感染--仅侵犯表皮的角质层、毛发和甲板类真菌--肺孢子菌、奴卡菌、放线菌充分评估病人高危因素免疫因素屏障功能破坏恶性肿瘤所致的免疫缺陷；中性粒细胞减少、缺乏或功能异常：若中性粒细胞减少至100/mm3持续3周发生率为100%*；免疫抑制状态：免疫抑制剂、糖皮质激素等；免疫功能低下：糖尿病、新生儿、低体重儿、血液透析、肝肾功能不全、高龄患者皮肤屏障破坏：中心静脉导管、活检、气管切开、创伤、烧伤、腹部手术等；胃肠道屏障破坏：牙周病、粘膜炎、肛周病变；呼吸道屏障破坏：鼻窦炎、肺脏纤毛和粘液产生改变；泌尿生殖道屏障破坏：导尿管肠道菌群失调，念珠菌繁殖，宿主粒细胞吞噬功能下降：98%-100%真菌血症与大量使用广谱抗生素有关长期使用广谱抗生素*陈佰义，深部真菌感染的诊断与治疗，2004.院内常见真菌感染的特点念珠菌(假丝酵母菌)病:人体内最大的最大的真菌正常菌群，与外界相同的器官广泛存在。占真菌感染的80%其中:白色念珠菌（46%）光滑念珠菌（19%）热带念珠菌（13%）近平滑、克柔等其它（2%）克柔念珠菌对氟康唑天然耐药，光滑对氟康唑呈剂量敏感性早期--侵犯粘膜局部（口炎、咽炎、食道炎）严重--侵袭性感染，播散性念珠菌血症，胃肠道和血管内导管是其入血的主要门户，可急剧进展为内脏器官的重症感染，出现感染性休克；侵犯内眼，视力下降；肾、脑、心脏。院内常见真菌感染的特点隐球菌病：新生隐球菌，鸽粪，呼吸道吸入；中枢神经系统（噬神经性）AIDs患者隐球菌感染的发病率约为5%-10%。曲霉菌病：最常见的为烟曲霉血清半乳糖甘露乳糖抗原检测（GM）试验可作为早期诊断方法之一多感染在肺，临床类型分为寄生型、过敏型以及侵袭型。毛霉菌病：发病急、进展快、死亡率高多首先发生在鼻或耳部，经唾液流入上颌窦、眼眶，引起坏死性炎症和肉芽肿，再经血流侵入脑部，引起脑膜炎侵犯血管造成损害—组织坏死倾向。菌。抗真菌药分类抗真菌药按化学结构分为：多烯类：两性霉素B、制霉菌素唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑等棘白菌素类：卡泊芬净烯丙胺类：特比萘芬嘧啶类：氟胞嘧啶抗生素类：灰黄霉素真菌细胞壁真菌细胞膜磷脂双分子层-(1,3)-葡聚糖合成酶棘白菌素类(卡泊芬净)P450酶唑类（氟康唑）多烯类（两性霉素B）抗真菌药作用部位示意图麦角固醇细胞色素P450依赖性的14-α去甲基酶抗真菌药作用机制角鲨烯角鲨烯环氧化物羊毛甾醇14-去甲基羊毛固醇麦角固醇角鲨烯环氧化酶细胞色素P450依赖性的14-α去甲基酶烯丙胺类唑类P450酶14位还原酶和7-8位异构酶多烯类抗真菌药作用机制抗深部真菌药抗菌谱克柔念珠菌天然耐药，光滑念珠菌呈剂量依赖性敏感药代动力学比较-在感染部位达到有效抗菌浓度氟康唑伊曲康唑伏立康唑吸收不受进食影响；80%-90%胶囊:餐后立即给药,吞服;口服液:不应与食物同服,服药后至少1小时内不要进食。口服生物利用度很高（96%），餐后或餐前至少1小时分布角质层,真皮层,汗液-高浓度;唾液,痰液-相近;脑脊液-60%-80%眼球血浆蛋白结合率(99.8%);组织分布广泛：肺、肾、肝、骨、胃、脾等，除脑脊液、唾液、眼液组织中广泛分布。可分布于脑组织肝代谢少量CYP3A4CYP2C19（基因多态性）、CYP2C9、CYP3A4肾脏排泄80%原型经肾排泄。血透后常规剂量一次。静脉给药量1%以下经肾脏排泄。不能通过血液透析清除，透析前给药。少于2%的药物以原形经尿排出。不通过血透清除。药代动力学比较-在感染部位达到有效抗菌浓度两性霉素B卡泊芬净吸收缓慢静脉滴注静脉滴注分布蛋白结合率高（90%以上）在肾组织中浓度最高。脑脊液内药物浓度约为血药浓度的2％-3％，真菌性脑膜炎时需鞘内注射。蛋白结合率高（97%）→脑脊液浓度低代谢主要在肝代谢给药最初30个小时很少有排出或生物转化。代谢方式：水解和N-乙酰化作用排泄代谢物及约5％的原形药从尿中排出，消除缓慢，不易被透析所清除。原形药经肾脏清除率低。不通过血透清除。抗真菌药物对器官功能的影响（1）两性霉素B：脱氧胆酸盐毒副作用多，高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损害等。两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少。两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性，寒战、发热等注射相关并发症发生率高于两性霉素B脂质体。抗真菌药物对器官功能的影响（2）几乎所有的唑类抗真菌药都有肝脏毒性氟康唑对肝肾功能的影响相对较小，是目前临床最常用的抗真菌药。伊曲康唑对肝肾等器官的功能有一定影响，其引起肝损害多表现为胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康唑治疗中出现心衰或症状加重的患者，应重新评价。伏立康唑的肝肾毒性明显减少，其肝毒性具有剂量依赖性。另外，应用伏立康唑可出现短暂视觉障碍和幻觉，但停药后可恢复。以卡泊芬净、米卡芬净为代表的棘白菌素类主要在肝脏代谢，可引起肝功能的异常。肝肾功能异常者氟康唑伊曲康唑伏立康唑两性霉素B卡泊芬净轻、中度肝功能异常紧密观察紧密观察负荷剂量不变，维持剂量减半需调整中度异常需调整肾功能异常肌酐清除率≤50ml/min，使用推荐剂量的50%。肌酐清除率＜30ml/min禁用肌酐清除率＜50ml/min不推荐静脉用药需调整不需两性霉素B--用法用量(静脉用药)：起始剂量:1-5mg或0.02-0.1mg/kg每日或隔日增加5mg一般治疗量：一次0.6-0.7mg/kg最高剂量：一次1mg/kg，每日或隔日给药1次累积总量：1.5-3g，疗程1-3月，视患者病情可延长至6个月。两性霉素B--注意事项1、溶媒：5%葡萄糖注射液浓度：不超过10mg/100ml避光缓慢滴注：6小时以上冷处保存（2-10℃）2、肾毒性：氨基糖苷类、万古霉素、抗肿瘤药、多粘菌素等合用，可加重肾毒性。3、低钾血症：加强神经肌肉阻断剂作用，监测血钾4、碱化尿液，增加排泄，可防止或减少肾小管性酸中毒。5、监测指标：肾功（每周至少2次）；血常规（每周1次）；肝功；血钾测定（每周至少2次）两性霉素B脂质体包括:两性霉素B脂质复合体（ABLC）两性霉素B胆固醇复合体（ABCD）两性霉素B脂体（L-AmB）溶媒、保存温度、药物浓度、滴注速度，监测肝肾功能氟康唑--注意事项：1、首次剂量加倍2、从静脉改为口服给药序贯治疗时，不需要改变每日用药剂量。3、静滴速度不超过10ml/min。4、可引起下列药物血药浓度升高：环孢素、氢氯噻嗪、磺酰脲类降血糖药、茶碱、苯妥英钠等。（肝药酶抑制剂）伊曲康唑--用法用量。静脉给药：–第1，2天：200mg，bid，静滴。–从第3天起：200mg，qd，静滴。控制时间：1小时--注意事项：1、伊曲康唑注射液只能用随包装提供的50ml0.9%氯化钠注射液稀释。稀释后若不立即使用需保存至冰箱内2-8℃，不超过24h。2、胃酸降低影响胶囊吸收，接受氢氧化铝等酸中和的药物应在服用本品2小时后服用，可与可乐等酸性饮料同服。3、负性肌力作用：钙拮抗剂合用注意；有充血性心力衰竭患者禁用。伏立康唑--用法用量1、首次负荷剂量负荷剂量(第1个24小时)维持剂量（开始用药24小时后）静脉6mg/kg,q12h4mg/kg，q12h口服400mg,q12h（体重≥40kg）200mg,q12h(体重＜40kg)200mg,bid(体重≥40kg）100mg,bid(体重＜40kg)2、可进行序贯治疗口服给药不需给予负荷剂量伏立康唑--注意事项1、给药浓度:＜5mg/ml；滴注速度和时间：3mg/kg/h，每瓶需1-2小时；静脉用药疗程不宜超过6个月。2、稀释后若不立即使用需保存至冰箱内2-8℃，不超过24h3、开始治疗前纠正电解质紊乱，治疗期间监测血电解质。4、服用期间不能在夜间驾驶，避免从事有潜在危险工作。5、避免强烈的、直接的阳光照射。卡泊芬净--用法用量（成人）1、第1天负荷剂量单次70mg，随后每天单次50mg。2、配制方法：溶解（10.5ml无菌注射用水）→稀释（氯化钠注射液或乳酸林格氏液250ml/100ml）最终浓度≤0.5mg/ml。--注意事项1、存储条件：2-8℃。2、与右旋葡萄糖溶液存在配伍禁忌。3、缓慢滴注：约1小时。与P450代谢相关的药物信息--通过2C族（2C19/2C9）代谢的常用药物：奥美拉唑、华法令、磺脲类--通过3A4代谢的常用药物：环磷酰胺/环孢素A、可的松类、紫杉醇、长春碱、氨茶碱、他汀类伏立康唑的主要影响药物--主要影响2C19代谢药物，会使对方代谢减少，体内浓度增加。例如:与奥美拉唑（CYP2C19抑制剂）（每日单剂40mg）同时应用时，伏立康唑的Cmax和AUC分别增高15%和41%。无需调整伏立康唑的剂量。与伏立康唑合用时奥美拉唑的Cmax和AUC分别增高116%和280%。因此当正在服用奥美拉唑者开始服用伏立康唑时，建议将奥美拉唑的剂量减半。--影响3A4代谢药物不与特非那定、阿司咪唑等合用（Q-T间期延长→尖端扭转型室速）环磷酰胺/环孢素A，剂量减半;FK506,减至1/3.他汀类（CYP3A4底物）可能引起横纹肌溶解，调整剂量。伊曲康唑的主要影响药物伊曲康唑及其主要代谢产物羟基伊曲康唑均是CYP3A4抑制剂，影响大部分3A4代谢的药物：在血液科、ICU、风湿免疫科与伊曲康唑合用的机会常有。白消安、紫杉醇、长春碱、环孢素A、他克莫司、华法林、甲泼尼龙、他汀类在伊曲康唑的说明书中，虽然写出了其可能与这些药物发生药物相互作用而影响药物浓度，但是均没有相应的浓度变化数据，以及剂量调整的方案，所以临床无法规避其带来的作用，加大了临床的危险。