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王睿教授主要学术任职解放军总医院药物临床研究中心研究员,博士生导师解放军总医院药物临床试验机构副主任中国药学会药物临床评价研究专业委员会主任委员中国药理学会化疗药理专业委员会副主任委员国家和军队新药审评委员北京药理学会抗生素专业委员会主任委员中央军委保健委员会会诊专家享受国务院特殊津贴专家国家科技发展战略专家库专家《中华医学杂志》特邀编委《中国临床药理学杂志》副主编《中国新药与临床杂志》副主编十余本统计源期刊编委抗真菌药物PK/PD研究新进展解放军总医院王睿wangrui301vip.sina侵袭性真菌感染常常是医院感染主要的致死原因之一，念珠菌病病死率达40%，侵袭性曲霉病病死率达50%以上。真菌与哺乳动物细胞同属于真核细胞,抗真菌药物作用于真菌细胞同时也易对人体细胞产生毒性作用;此外,临床治疗真菌感染的药物有限、用药剂量较大、疗程长，因此不良反应较多，毒性较大,成为临床应用抗真菌药的主要瓶颈。掌握各类抗真菌药的PK/PD特点和不良反应，对于临床合理选择和应用抗真菌药物治疗深部真菌感染至关重要。抗真菌药的分类多烯类抗生素类两性霉素Ｂ、制霉菌素、克念霉素、帕曲霉素、灰黄霉素等吡咯类克霉唑、咪康唑、酮康唑//氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等氟胞嘧啶5-氟胞嘧啶烯丙胺类萘替芬、特比萘芬、布特奈芬棘白菌素类（β-1,3-葡聚糖合成酶抑制剂）卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（micafungin）、anidulafungin其它环吡酮胺、阿莫罗芬、利拉奈特抗真菌药物PK/PD研究AntifungalseffectPAEPK/PDTargetTriazolesStatic/?+TimeA/M255-FCStatic/?-TimeTM25-50AmBFungicidal+ConC/MEchCandidaFungicidal+ConC/M3aspergillusFugistatic+ConC/M10抗真菌药PK/PD研究播散性念珠菌病动物模型显示，棘白菌素类和多烯类药物药物的峰浓度超出MIC2–10倍时杀菌效应最佳。吡咯类药物的疗效与暴露在一定药物浓度的时间相关，该药物浓度同样也是要达到体外抑菌效果，最能反映暴露药物时间的药代动力学指标是24小时AUC与MIC的比值(24-hAUC:MIC)。临床前感染模型已证实，24-hAUC与MIC比值在25:1左右，是吡咯类药物具有较好疗效的预测指标。对念珠菌感染的临床数据分析也提示，PK/PD关系对病人的治疗效果有同样的预测作用。对于其它病原真菌和其它类别的抗真菌药物，暴露药物、MIC和临床疗效之间的联系还不太清楚。PK/PD分类：浓度依赖性药物抗真菌作用与AUC24h/MIC(AUIC)、Cmax/MIC最为相关两性霉素B：Cmax/MIC与抗真菌疗效最为相关。多烯类（polyenes）注射用两性霉素B用法用量1～5mg或按体重一次0.02～0.1mg/kg给药，以后根据患者耐受情况每日或隔日增加5mg，当增至一次0.6～0.7mg/kg时即可暂停增加剂量，此为一般治疗量。成人最高一日剂量不超过1mg/kg，每日或隔1～2日给药1次，累积总量1.5～3.0g，疗程1～3个月，也可长至6个月，视病情及疾病种类而定。对敏感真菌感染宜采用较小剂量，即成人一次20～30mg，疗程仍宜长。均先以灭菌注射用水10ml配制本品50mg，或5ml配制25mg，然后用5%葡萄糖注射液稀释(不可用氯化钠注射液，因可产生沉淀)，滴注液的药物浓度不超过10mg/100ml，避光缓慢静滴，每次滴注时间需6小时以上，稀释用葡萄糖注射液的pH值应在4.2以上。当治疗累积剂量大于4g时可引起不可逆性肾功能损害。肝病患者避免应用本品。为减少本品的不良反应，给药前可给解热镇痛药和抗组胺药，如吲哚美辛和异丙嗪等，同时给予琥珀酸氢化可的松25～50mg或地塞米松2～5mg一同静脉滴注。氟胞嘧啶与两性霉素B具协同作用。PK/PD分类：时间依赖性且T1/2和PAE较长药物抗真菌作用与24h-AUC/MIC(AUIC)最为相关氟康唑：24h-AUC/MIC(AUIC)与抗真菌疗效最为相关，AUIC＝20～25时疗效最佳。吡咯类（azolederivative）吡咯类氟康唑播散性念珠菌病和其它侵入性念珠菌感染，常用剂量为第一天400毫克，随后每天200毫克．根据临床疗效，每日剂量可增加到400毫克。疗程根据临床治疗反应而确定．但对隐球菌脑膜炎，疗程一般至少为6—8周可口服给药。也可以以不超过10毫升／分钟的速度静脉滴注，氟康唑注射液由0．9％氯化钠溶液配制而成（每瓶200毫克／100毫升）伏立康唑负荷剂量每12小时静脉滴注1次，每次6mg/kg(适用于第1个24小时)维持剂量静脉滴注口服*4mg/kg200mg每12小时给药1次每12小时给药1次–PK/PD分类：浓度依赖性药物–抗真菌作用与24h-AUC/MIC(AUIC)、Cmax/MEC最为相关–卡泊芬净:Cmax/MEC与抗真菌疗效最为相关,Cmax/MEC=10~20时有较好的抗真菌活性。棘白菌素类（Echinocandins）Table.Pharmacokinetic/pharmacodynamicparameters,pulmonaryfungalburden,andsurvival,inimmunosuppressedmiceinoculatedintranasallywithAspergillusfumigatus.CaspofunginCaspofungindoseandinterval96-hAUC:MECratioCmax:MECratiot1MEC,%CE,mean(~SE),log1096-hsurvival,%0.0625mg/kgq682.641.13606.31(0.22)650.25mg/kgq24…2.812136.39(0.34)500.5mg/kgq48…5.448155.49(0.14)550.25mg/kgq6330.604.560954.32(0.26)851.0mg/kgq24…11.250503.33(0.27)802.0mg/kgq48…21.950333.00a(0.36)751.0mg/kgq61322.0018.2401004.38(0.33)754.0mg/kgq24…45.000885.06(0.40)708.0mg/kgq48…87.800524.80(0.35)85不良反应：肝肾功能损害、粒细胞减少、变态反应等PK/PD分类：时间依赖性药物抗真菌作用与TMIC最为相关氟嘧啶类(Fluoropyrimidines)5-FCFIG.3.Relationshipbetweenthe24-htotaldoseofFlucytosineforfourlengtheningdosingintervalsandlog10numberofCFUperkidneysinaneutropenicmurinemodelofdisseminatedcandidiasis.Symbolsabovethereferencelinerepresentgrowth,whilethosebelowthereferencelinerepresentnetkillingcomparedtocontrolgrowthatthebeginningoftherapy.Eachsymbolrepresentsdatafortwomice(fourkidneys).ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Apr.2000,p.938–942抗真菌药物PK/PD参数是决定抗菌药物-人体-致病菌三要素相互关系的重要依据。根据抗真菌药物各自PK/PD参数，初步可预测抗真菌作用和临床疗效，降低不良反应发生率。不同抗真菌药物PK/PD参数与临床疗效和真菌清除率的相关性，尚还有待于更多的循证医学研究证实。联合用药可降低了单药的剂量从而降低毒性。其基础是利用两药对真菌细胞具有不同的作用靶点，从而使联合用药发挥协同作用。改变现有药物的剂型以提高药物的疗效或降低其不良反应，如已经上市的两性霉素B的脂类制剂，降低了其毒性，正在进行临床试验的制霉菌素脂质体，不仅毒性降低，而且对深部真菌有较强的疗效。合理应用抗真菌药物