肺动脉高压.

肺动脉高压（Pulmonaryarteryhypertension，PAH）业务学习肺动脉高压•这种病75%病人死于诊断后的5年内，平均生存期为1.9年；有右心衰者，平均生存时间小于1年。•这种病75%患者集中于20～40岁，还有15%患者在20岁以下，几岁的孩子也会发病。•这是一种极易被误诊的疾病，易误诊为一般心脏病或者哮喘。•这是一种极度恶性的疾病，这种病就是心血管疾病中的癌症。定义是指由各种原因引起的肺血管结构和/或功能改变，以肺血管阻力进行性升高为特点，血流动力学符合诊断标准的临床病理生理综合征。最终导致心力衰竭，甚至死亡。发病原因•肺血栓栓塞•先天性心脏病•自身免疫疾病•肝硬化、门脉高压•药物、饮食•其他：家族史,脾切除等服用阿米雷司、氟苯丙胺等抑制食欲药物1951年1998年Evian2003年Venice–原发性肺动脉高压(PPH)：家族性和散发性PH–相关因素引起的肺动脉高压1.结缔组织性疾病2.先天性体-肺分流3.门静脉高压4.HIV感染5.药物/毒物6.新生儿持续性肺动脉高压7.其他–肺动脉高压（左心疾病引起）–与呼吸系统疾病或低氧血症相关的肺动脉高压–慢性血栓或栓塞性肺动脉高压–直接损伤肺血管床导致的肺动脉高压–(动脉型）肺动脉高压（PAH)1.特发性肺动脉高压(IPAH）2.家族性肺动脉高压（FPAH)3.相关肺静脉或毛细血管病变所致4.新生儿持续性肺动脉高压5..相关因素引起的肺动脉高压(APAH)结缔组织性疾病先天性体-肺分流门静脉高压HIV感染药物/毒物其他–左心疾病引起的肺动脉高压–与呼吸系统疾病或低氧血症相关的肺动脉高压–慢性血栓或栓塞性肺动脉高压–直接损伤肺血管床引起的肺动脉高压原发性肺动脉高压继发性肺动脉高压分类分类（ESC/ERS,2008)1、动脉性肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertensio，PAH）1.1特发性肺动脉高压1.2可遗传性肺动脉高压1.3药物和毒物所致肺动脉高压1.4相关性肺动脉高压结缔组织病HIV感染门脉高压先天性心脏病血吸虫病慢性溶血性贫血1.5新生儿持续性肺动脉高压2、左心疾病所致肺动脉高压2.1收缩功能不全2.2舒张功能不全2.3瓣膜病3、肺部疾病或低氧血症所致肺动脉高压3.1慢性阻塞性肺疾病3.2肺间质性疾病3.3其他伴有限制性、阻塞性或混合性通气障碍的肺部疾病3.4睡眠呼吸暂停综合征3.5肺泡通气不足3.6慢性高原病3.7发育异常4、慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）5、不明机制和（或）多种机制所致肺动脉高压5.1血液系统疾病5.2系统性疾病5.3代谢性疾病5.4其他：肿瘤样阻塞、纤维性纵膈炎、透析治疗的慢性肾衰竭流行病学发病率：流行病学–1）发病原因–2）肺动脉高压功能分级–3）6分钟步行距离–4）血流动力学异常的严重程度决定肺动脉高压生存的因素：流行病学不同病因肺动脉高压的平均生存率00.20.40.60.81CHD0.920.8850.77CVD0.670.4050.37HIV0.580.390.21IPAH0.790.660.59Portopulm0.64第一年第二年第三年CHD=先天性心脏病;CVD=胶原性血管病;HIV=艾滋病;IPAH=特发性肺动脉高压;Portopulm=门脉高压性肺动脉高压流行病学肺动脉高压功能分级仍然是决定特发性肺动脉高压生存率的重要因素WHO肺动脉高压功能分级I级(轻度)体力活动不受限。一般的体力活动不会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或近似晕厥。II级(轻度)体力活动轻度受限。静息状态下无症状，但一般的体力活动会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或近似晕厥。III级(中度)体力活动明显受限。静息状态下无症状，但轻微的体力活动即会引起呼吸困难、乏力、胸痛加剧、或近似晕厥。IV级(重度)不能从事任何体力活动，并可能出现右心衰竭的体征。静息状态下可出现呼吸困难和（或）乏力，并且任何体力活动几乎都可以加重这些症状。流行病学6分钟步行距离380m累计生存率1.0时间(月)0.80.60.40.20012243648607284961086分钟步行距离380mp=0.0005患者(n)6分钟步行距离380m6分钟步行距离380m785428168633178715641281546分钟步行距离对特发性肺动脉高压生存率的影响六分钟步行试验（6MWT)•是评价肺动脉高压患者活动耐量重要的方法；•推荐对于每个肺动脉高压患者的住院评价中，都要完成该试验；•在西方的肺动脉高压治疗中心，第一次入院的肺动脉高压患者均要在治疗前进行此项试验，且试验结果与预后相关。6分钟步行试验方法（6WMT）：在平坦的地面划出一段长达30.5米（100英尺）的直线距离，两端各作标志。患者在期间往返运动，速度由自己决定，在旁的检测人员每2分钟报时一次，并记录患者可能发生的不适（气促、胸闷、胸痛）。如患者不能坚持可暂停试验或中止试验。6分钟结束后计算其步行距离。1级：小于300米；2级：300-374.9米；3级：375-449.5米；4级：大于450米。（3-4级接近正常或达到正常）流行病学肺动脉高压的血流动力学诊断标准•静息：mPAP（平均肺动脉压力）20mmHg；sPAP（肺动脉收缩压）30mmHg•运动：mPAP25mmHg即可诊断肺动脉高压流行病学预后生存中位值为（传统治疗）2.8-4年，5年生存率：21％假如氧饱和度63%→3年后生存率下降20%下列病人预期寿命1年:右心房压力增高(20mmHg)心脏指数下降(2升／分钟／米2)肺动脉平均压(85mmHg)NYHA分级III-IV级发病机制1.遗传基因学机制：目前已证实绝大部分家族性肺动脉高压和大约26％的特发性肺动脉高压患者发生了骨形成蛋白Ⅱ型受体（BMPR2）的基因突变，导致细胞增殖和血管重塑肺血管内皮和平滑肌细胞异常增生发病机制2.缺氧机制:低氧激活基质金属蛋白酶平滑肌细胞增殖迁移，基质积聚肺血管重塑抑制钾通道表达和激活肺动脉平滑肌细胞内钾积聚，激活钙通道Ca2+进入细胞内导致血管收缩并使平滑肌细胞增殖发病机制3.炎症机制:缺氧、自身免疫抗体、细菌病毒促炎因子增高，激活炎症细胞下游信号传导通路激活启动增殖过程和炎性病变发病机制4.内皮损伤机制:内皮损伤血管收缩的因子过度表达（ET-1,TXA2,5-HT）血管舒张因子表达下降（PGI2，NO，肝素样物质）血管收缩、重塑和原位血栓形成临床表现症状1、最常见的2、劳力性呈典型心绞痛发作临床表现体征：胸骨左缘上抬或膨隆，胸骨左缘可触及收缩期搏动；肺动脉瓣区第二心音增强（P2亢进）；由于主肺动脉扩张可闻及喷射性卡嗒音；吸气时第三心音（S3）增强；肺动脉瓣区舒张早期逐渐减弱的杂音（Graham-Steel）；三尖瓣返流性杂音；右心衰竭的体征：颈静脉怒张；诊断心电图•窦性心动过速。•右心房、室的增大或肥厚。•肺型P波、电轴右偏。•Ⅱ、Ⅲ、aVF及右胸前导联ST-T改变。诊断胸部X线•肺门动脉扩张与外围纹理纤细形成鲜明的对比或呈“残根状”。•右心房、室扩大。•心胸比率增加。诊断超声心动图是筛选肺动脉高压最重要的无创性检查方法诊断右心导管检查不仅是确诊肺动脉高压的金标准，也是诊断和评价肺动脉高压必不可少的检查手段其它诊断•肺功能检查和动脉血气分析•通气/灌注扫描•心脏（核）磁共振影像学•高分辨率计算体层成像•腹部超声诊断•血液检查和免疫学检查治疗（一）基础治疗（二）针对肺动脉高压发病机制的药物治疗（三）其他治疗（四）介入治疗（五）手术治疗（六）治疗流程图（一）基础治疗：1.原发病和致病因素的治疗2.健康教育3.吸氧4.利尿5.强心6.抗凝（二）针对肺动脉高压发病机制的药物治疗1.钙通道阻滞剂2.前列环素及其类似物3.内皮素受体拮抗剂4.磷酸二酯酶-5-抑制剂5.其它药物1.钙通道阻滞剂作用：直接舒张血管平滑肌，扩张外周小动脉，使外周阻力降低。盐酸地尔硫卓片(合心爽)氨氯地平(络活喜)长效硝苯地平（拜新同）只有急性血管扩张实验阳性才能用CCB急性血管反应试验•血管反应性试验是评估每一位PAH患者的重要内容。对血管扩张剂反应敏感的IPAH患者，长期应用CCB，可以提高生存率。•IPAH血管扩张剂急性血管反应试验的阳性标准：肺动脉压力至少下降10mmHg并降至等于或少于35mmHg，不伴有心脏输出量下降（欧洲心脏病协会）。用于急性血管反应性试验的药物药物途径初始剂量追加剂量单步时间最大剂量前列环素静注2ng/kg/min2ng/kg/min10min16ng/kg/min腺苷静注0.010.01~0.0210min0.5mg/kg/minmg/kg/minmg/kg/min乙酰胆碱静注1mg/min1~2mg/min10min10mg/min一氧化氮吸入20ppm20ppm5min80ppm硝苯地平口服20mg20mg1h200mg(累积)硫氮卓酮口服60mg60mg1h600mg(累积)血流动力学参数测定（基础值）NO吸入10分钟（10ppm）血流动力学参数测定NO吸入10分钟（20ppm）血流动力学参数测定～30％有反应者钙通道阻滞剂试验～70％无反应者抗凝剂、前列环素、肺移植每小时测定血流动力学参数急性血管反应性试验流程图2.前列环素类似物•治疗肺动脉高压的作用机制：–强有力的扩张血管作用–抗血栓作用（抑制血小板活性及聚集）–抗增殖活性–抗炎及抗纤维化活性（抑制炎性及纤维前体细胞因子；抑制白细胞活化及白细胞黏附）2.前列环素类似物•种类–依前列醇（Epoprostenol）：在酸性条件下不稳定，故不能口服，须静脉注射。–曲前列环素(Treprostinil)：稳定的前列环素类似物，皮下注射使用。–依洛前列环素（ILoprost万他维）：化学稳定的前列环素类似物，雾化吸入。–贝前列环素（Beraprost）:是一口服有活性的前列环素类似物。3.内皮素受体拮抗剂作用：减少血管收缩、逆转肺血管重塑和心脏肥厚、降低已有的肺动脉高压波生坦（Bosenten）:口服有活性非选择性的内皮素受体拮抗剂。塞塔森坦（sitaxsentan）:是选择性内皮素受体A拮抗剂。安贝森坦（Ambrisentan）:是选择性内皮素受体A拮抗剂。4.磷酸二酯酶-5-抑制剂•作用：能够增加肺血管对内源性或吸入性NO的敏感性。预防或逆转血管重构。•种类：–西地那非：强效且选择性高，口服–伐地那非–他达那非5.其他药物：•吸入一氧化氮(inhalednitricoxide，iNO)：–由血管内皮细胞上的Ⅲ型一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase，NOS)分解精氨酸而生成，有舒张血管，降低肺动脉高压的作用。•他汀类药物：–具有抗炎作用，主要基于肺动脉高压发病的炎症机制来治疗肺动脉高压。6.联合治疗•联合治疗的目的：是发挥药物的最大疗效，降低最小毒性，减少药物剂量，以及使无效或疗效下降的治疗变为有效的治疗等。•联合用药方案：－吸入依洛前列环素+西地那非、－吸入依洛前列环素+波生坦、－波生坦+西地那非－依前列醇+西地那非等联合。（三）其他治疗•内皮祖细胞：有研究表明内皮祖细胞移植可阻抑肺动脉高压的进展，但是由于样本例数太少，尚需进一步的证据。（四）介入治疗•1.球囊扩张肺动脉成形术：适用于慢性血栓栓塞性肺动脉高压若有手术禁忌或手术高风险性的患者,但是这项技术只是试验性的而且需要进一步研究。•2.房间隔造口术：适用于有严重症状而对内科治疗无反应的患者。对于极重度的肺动脉高压患者，施行房间隔造口术易导致死亡或病情加重。（五）手术治疗•1.肺动脉血栓内膜剥脱术：是改善血流动力学、肺功能和生存率的治疗手段。•2.肺和心肺移植：肺动脉高压患者内科治疗无效后可行单肺、双肺以及肺联合移植。最佳移植方法应依据患者的个体情况和匹配的移植器官的可用性来决定。（六）治疗流程图肺动脉高压基础治疗包括抗凝（IPAHB，其他PAHE/C）、利尿、吸氧（E/A）等急性血管扩张试验口服钙通道阻滞剂（B）功能II级功能III级功能IV级西