遗传代谢病

遗传代谢病（inbornerroersofmetabolismIEM）遗传代谢病（IEM）1908年首次被提出。是遗传性生化代谢缺陷的总称。是由于基因突变，引起蛋白质分子在结构和功能上发生改变，导致酶、受体、载体等的缺陷，使机体的生化反应和代谢出现异常，反应底物或者中间代谢产物在体内大量蓄积，引起一系列临床表现。遗传代谢病种类繁多，目前已达数千种，常见有400～500种。单一病种患病率较低，但是总体发病率较高、危害严重，是临床的疑难杂症。患者若得不到及时诊治，常可致残，甚至危及生命人体内生化代谢图每一代谢环节的阻滞都会导致代谢紊乱，这种病态为代谢病遗传代谢病可根据先天性缺陷所累及的生化物质进行分类。约80%属常染色体隐性遗传，其余为X连锁遗传、常染色体显性遗传或线粒体遗传。遗传代谢病的分类及主要疾病氨基酸代谢病苯丙酮尿症、枫糖尿病、同型胱氨酸血症、高甲硫氨酸血症、白化病黑酸尿症、酪氨酸血症、高鸟氨酸血症、瓜氨酸血症、精氨酸酶缺乏症等糖代谢病半乳糖血症、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、果糖不耐受症、糖原累积病、磷酸烯醇丙酮酸羧化酶缺陷等脂肪酸氧化障碍肉碱转动障碍、肉碱棕榈酰转移酶缺乏症、短链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、中链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、极长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症尿素循环障碍及高氨血症氨甲酰磷酸合成酶缺陷、鸟氨酸氨甲酰转移酶缺陷、瓜氨酸血症、精氨酸琥珀酸血症、精氨酸酶缺陷、N-乙酰谷氨酸合成酶缺陷等有机酸代谢病甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、多种辅酶A羧化酶缺乏症、戊二酸血症等溶酶体蓄积症戈谢病、黏多糖病、GM1神经节苷脂蓄积症、尼曼-皮克病等线粒体代谢异常Leigh综合征、高乳酸血症、线粒体脑病、线粒体肌病核酸代谢异常着色性干皮病、次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷症金属元素代谢异常肝豆状核变性（Wilson病）、Menkes病内分泌代谢异常先天性肾上腺皮质增生症（21-羟化酶缺乏症、11-羟化酶缺乏症、17-羟化酶缺乏症）其他卟啉病、α1-抗胰蛋白酶缺乏，囊性纤维变性、葡萄糖醛酸转移酶缺乏症等遗传代谢病常见的症状与体征遗传代谢病可在婴幼儿期、儿童期、青少年期发病。其临床表现有急性危象期、缓解期和缓慢进展期。急性症状和检验异常包括急性代谢性脑病、高氨血症、代谢性酸中毒、低血糖等。随年龄不同有差异，全身各器官均可受累，以神经系统以及消化系统的表现较为突出，有些有容貌异常，毛发、皮肤色素改变。部分遗传代谢病在婴儿早期即可有临床表现。遗传代谢病在新生儿期主要临床表现喂养困难、食欲差、呕吐、体重不增嗜睡、惊厥、昏迷呼吸困难、酸中毒、过度换气肌张力异常肝大皮肤病变、毛发异常特殊尿味、汗味黄疸脱水、持续呕吐、电解质异常三个器官：脑心肝三个生化：低血糖代谢性酸中毒高氨血症遗传代谢病的研究和诊断方法1.基因学研究：基因组学研究、染色体检查、单基因分析2.蛋白（酶）学研究：蛋白组学研究、蛋白结构分析、蛋白活性测定3.代谢产物分析：单成分检测、代谢谱分析、代谢组学研究4.临床表征分析：特殊表征、特殊异味、特异性家族史基因分析↓↓酶活性↓↓代谢产物↓↓临床表现代谢病的病理机制与临床表现和诊断的关系1.基因异常2.信息RNA异常3.蛋白合成异常4.酶活性下降5.代谢紊乱6.代谢产物异常7.体液内成分浓度异常8.临床表现异常确诊指导治疗↑酶学分子基因学检查↑临床印象↑相关检查↑临床表现异常临床上可以提供的线索家族中有不明原因的新生儿死亡史（特别是上一胎或母系家族中的男婴）。近亲结婚的后代（因为其染色体隐性遗传性疾病的发病率高；IEM多为常染色体隐性遗传）。出生后不久（可能是几个小时）出现症状，体征。出现症状前，大多数患儿有围生期异常及新生儿期状况不佳。临床症状及症状加重与胃肠道喂养有关。常规治疗不能减轻症状，或者一直不能确诊（如排除败血症，颅内出血或其他先天性或获得性疾病等）。症状进行性加重。不明原因的早产儿，却是典型的成熟儿貌。以脑病为表现的先天性异常。临床上不易与缺氧缺血或其他中枢神经系统损伤所致脑病相区别。哭声异常、运动障碍、惊厥常提示中枢神经系统受累。新生儿惊厥表现形式多种多样。脑电图具有特异性，呈弥漫性爆发抑制。当脑病确诊后，必须进行酸碱度状态评估。严重的代谢性酸中毒。但新生儿一过性高氨血症例外，此症只在早产儿中做出确诊，原因不明，可能与早产有关。先天性代谢异常的症状可能与新生儿期的常见病症状重叠。可出现暂时性呼吸困难，败血症发病率高。两种疾病存在因果关系，如：半乳糖血症患儿大肠埃希菌发病率高。遗传代谢病的诊断需要依赖实验室检查。如尿液三氯化铁试验、尿液二硝基苯肼（DNPH）试验和乙酸试验、尿液硝普盐试验（Brand反应）、甲苯胺蓝试验等可以对某些疾病进行初步筛查。血、尿常规分析、生化检测如血糖、血气分析、肝功能、胆红素、血氨、乳酸、酮体、丙酮酸、肌酐、尿素、电解质、钙、磷测定，有助于对遗传代谢病作出初步的诊断或者缩小诊断范围。遗传代谢病的确诊需根据疾病进行氨基酸分析、铜蓝蛋白、17-羟孕酮等特异性底物或者产物的测定。串联质谱技术（tandemmass,MS/MS）已成为遗传代谢病的常规诊断工具，能对一个标本一次进行30多种氨基酸、有机酸、脂肪酸代谢性疾病的检测气相色谱-质谱联用仪（gaschromatographymassspectrometryGC/MS）的应用对诊断有机酸尿症和某些疾病有重要意义。遗传性代谢疾病的质谱分析筛查法•气相色谱/质谱联用法（GC/MS）尿筛查•一滴尿液分析可以筛查140余种疾病•液相串联质谱法（LC/MS/MS）血筛查•一滴血液分析可以筛查30余种疾病两种质谱方法的组合分析可以为临床提供更确切的诊断依据SIDS：婴儿猝死症疾病名发病期主要表现最适筛查方法氨基酸代谢异常①苯丙酮尿症②枫糖尿症③同型半胱氨酸尿症④高酪氨酸血症⑤瓜氨酸血症⑥精氨酰琥珀酸尿症⑦精氨酸血症⑧Citrin缺陷病新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期抽搐、发育迟缓发育迟缓、昏睡、酸中毒发育迟缓、水晶体脱出、血栓肝硬化、肾性佝偻病兴奋、发育迟缓、昏睡兴奋、发育迟缓、昏睡兴奋、发育迟缓、昏睡黄疸、发育迟缓GCMS/MSMSGCMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMS有机酸代谢异常①甲基丙二酸血症②丙酸血症③3-醛基硫解酶缺乏症④异戊酸血症⑤甲基巴豆酰甘氨酸尿症⑥羟甲基戊二酸血症⑦多种羧化酶缺乏症⑧戊二酸血症I型新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--幼儿期代酸、发育落后代酸、发育落后酮症酸中毒代酸、异味肌无力、Lei病Lei病、低血糖皮疹、乳酸血症不随意运动、发育迟缓GCMSGCMSGCMSGCMSGCMSGCMSGCMSGCMS脂肪酸代谢异常①短链脂肪酸氧化异常②中链脂肪酸氧化异常③长链脂肪酸氧化异常④极长链脂肪酸氧化异常⑤长链羟基脂肪酸氧化异常⑥肉碱转运异常I型⑦肉碱转运异常II型⑧肉碱传递异常⑨全身性肉碱缺乏症⑩戊二酸血症II型新生儿--乳儿期乳儿期--幼儿期新生儿--乳儿期乳儿期--幼儿期新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--乳儿期新生儿--幼儿期乳儿期--幼儿期新生儿--乳儿期Lei病、SIDSLei病、SIDSLei病、SIDS低血糖、骨骼肌心肌损伤Lei病、SIDSLei病、肝损伤Lei病、肌病改变Lei病、SIDSLei病、SIDSLei病、低血糖GCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSGCMS/MSMSMSMSMSMSMSMSMSMSGCMS/MSMSSIDS：婴儿猝死症苯丙酮尿症常染色体隐性遗传疾病，发病率总体为1/11000。出生时正常，1-3月后出现呕吐、喂养困难。头发由黑变黄，皮肤白皙，皮肤湿疹较常见。智能发育落后最为突出，智商常低于正常。尿和汗液有明显鼠尿臭味。枫糖尿症常染色体隐性遗传代谢病，发病率约1/100,000-1/300,000。基因定位:19q13.1；1q31......至少报道有10种类型。各类型普遍都存在支链氨基酸降解酶的缺乏。枫糖尿症经典型枫糖尿症约占70%，一般从生后几天或1-2个月内发现喂养困难，啼哭声弱，不能吸乳和反应迟滞，以后即逐渐消瘦，智能低下。尿中逐渐出现特异气味，有类似枫糖浆味。一般症状较严重，预后较差，多死于酮中毒。对于疑似典型，可根据其严重智能低下和尿中特异气味来诊断。但确诊必须有血或尿支链氨基酸的色谱分析。希特林蛋白缺乏症常染色体隐性遗传性疾病。致病基因1C25A13位于染色体7q21.3，编码的蛋白质称希特林蛋白（citrin）。希特林蛋白的功能主要是作为线粒体中天冬氨酸/谷氨酸载体.包含成年发作II型瓜氨酸血症（adult-onsettypeIIcitrallineniia，CTLN2）和希特林蛋白缺乏所致新生儿肝内胆汁游积症（neonatalintrahepaticcholestasiscausedbycitrindeficiency，NICCD）两大类。希特林蛋白缺乏症NICCD主要临床表现：新生儿或婴儿期起病，喂养困难，有肝大、黄疸等婴儿肝炎综合症表现。血生化检测可发现胆红素(直接胆红素为主)、胆汁酸、酶学指标(如GGT，ALP，AST，ALT等)等升高，而白蛋白/总蛋白降低。不同程度高血氨、高乳酸血症，甲胎蛋白明显增高。血氨基酸分析发现瓜氨酸、苏氨酸、蛋氨酸、酪氨酸和精氨酸增高；尿液分析可有半乳糖、半乳糖醇和半乳糖酸等半乳糖血症标志物的增高。甲基丙二酸血症常染色体隐性遗传。甲基丙二酸辅酶A变位酶缺陷，分为完全缺失Mut0和部分缺失Mut1型。起病早，一般于新生儿或早婴儿期发病。常见嗜睡、生长发育不良、反复发作性呕吐、脱水、呼吸窘迫和肌张力低下。严重的间歇性酮酸中毒，高氨血症。半数病人有白细胞减少、血小板减少和巨幼细胞性贫血。部分病例有低血糖症。患者尿或血中有大量甲基丙二酸。甲基丙二酸血症神经系统异常各不相同，多于婴儿期出现智力、运动落后，肌张力低下，严重时脑水肿、脑出血。婴儿常表现为相似面容，如:高前额、宽鼻梁、内眦赘皮、三角形嘴。GC-MS进行血、尿有机酸分析可诊断本症。各种遗传缺陷的确定有赖于培养细胞酶学分析。Prader-Willi综合征又称愉快木偶综合征、隐睾-侏儒-肥胖-智力低下综合征、肌张力减退-智力减退-性腺功能减退与肥胖综合征。发病率1/15000。婴幼儿期严重肌无力致喂养困难，1～4岁起由于食欲亢进而出现中枢性肥胖。生长发育落后，多有轻度智力低下，行为异常普遍存在。Prader-Willi综合征异常特征：双额间距狭窄，杏仁形眼裂，上唇薄，嘴角向下，小手和小脚，青春期延迟，促性腺激素分泌不足的性腺功能低下，外生殖器小。染色体分析或分子遗传学检查15号染色体长臂微小缺失（deletionof15q11-13）。预后不良，对症治疗。印记杂交印迹杂交，是基因诊断技术的一种，有多种方式，第一种是Northern印迹杂交，是一种将RNA从琼脂糖凝胶中转印到硝酸纤维素膜上的方法。第二种是Southern印迹杂交，是由凝胶电离经限制性内切酶消化的DNA片段。第三种是Western印迹杂交，是将蛋白样本通过聚丙烯酰胺电泳按分子量大小分离，再转移到杂交膜（blot）上，然后通过一抗/二抗复合物对靶蛋白进行特异性检测的方法。Northern杂交用于分析RNA；Southern杂交用于分析DNA；Western杂交用于分析蛋白质。大致过程如下：(1)酶切DNA，凝胶电泳分离酶切片段，然后使DNA原位变性。(2)将DNA片段转移到固体支持物(