抗菌药物PKPD参数与临床合理用药

抗菌药物PK/PD参数与临床合理用药李焕德中南大学湘雅二医院中南大学药学院内容提要•1背景资料•2pK/PD的概念与基本参数•3药物体内处置过程的复习•4PK/PD参数与临床疗效的关系•5PK/PD对给药方案的意义与不足•6总结1、背景资料WHO资料中国住院患者抗生素使用率高达80%，其中广谱和联合使用者占58%，远高于30%的国际水平1、背景资料63届FIP大会03.8.31~9.8PharmacyInformationSection资料•抗生素耐药和院内感染已成重大隐患超过10%医院承认发生过院内感染一些发达国家中，超过60%院内感染由抗生素耐药病原体引起1、背景资料多药耐药在不断增加•志贺菌属：10~90%对氨苄耐药•淋球菌：5~95%对青霉素耐药•肺炎球菌：12~70%对青霉素耐药•结核杆菌：2~40%为MDR•金葡菌：5~84%对院内感染产生MDR•绿脓：60%对炭青霉烯耐药,庆大,阿米卡星、环丙耐药达90%以上1、背景资料导致滥用的因素•医生、患者、食品全球每年生产的抗菌药物约1/3未用于人类？国内权威人士及问卷调查显示，滥用抗生素的主要是医生89%2药物体内过程的复习用药剂量体循环中药物浓度吸收（Ka）作用位点的药物浓度药理效应临床反应性毒疗效转运常数K12K21分布于组织中的药物消除(Ke)代谢排泄Cl=Ke/C药动学PK药效学PD口服给药的二室模型曲线图血浓度吸收有效浓度峰浓度（Cmax）Ka时间（t）分布组（α）消除（Ke）AUCTmaxeffectconc药物效应与浓度曲线图concentrationsCmax,Tmax,Vd,AUC,T1/2,CL3PK/PD的概念与基本参数•（1）概念•PK研究机体对药物的作用ADME•PK（Pharmacokinetics）•PD（Pharmacodynamics）药理学两个组成部分PD研究药物对机体的作用，剂量对药效的影响，药物对临床疾病的效果PK/PD•将剂量——时间——浓度——效应的关系联系在一起研究conceffecteffecttimetimeconcPharmacokineticsDose→Conc.vs.timePK/PDDose→Effect.vs.timePharmacodynamicsConc.→EffectPK/PD的研究示意图（2）基本参数①PK参数与吸收相关的PK参数吸收半衰期（T1/2α）吸收速率常数（Ka）生物利用度（F）达峰时间（Tmax）血药峰浓度（Cmax）•与分布有关的PK常数•①表观分布容积（Vd）药物脂溶性愈低蛋白结合率愈高易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类,反之，Vd较大，如喹诺酮类，大环内酯类体内分布广泛•②血浆蛋白结合量（Dp）[Dp]/[PT]=[D]/{[KD]+[D]}•与代谢和排泄有关的PK参数–消除半衰期（t1/2）–消除速率常数（Ke）–清除率(Cl)生物利用度的概念被试口服制剂AUC（oral）静注给药AUC(in)F（绝对）==F（相对）==被试口服制剂参比口服制剂AUC(T)AUC(R)•此处生物利用度所表示的只是吸收程度，不能表示速度，更未考虑药效的问题MIC②PD参数抗生素药效学指标体外：1.MIC/MBC2.杀菌曲线3.联合药敏试验4.抗生素后效应体内：1.ED50（动物）2.人体有效（率）体内外综合：血清杀菌滴度③PK/PD综合参数药代动力学与药效学关系图•AUC0~24/MIC(AUIC)•Cmax/MIC•SBA•FBA•T＞MIC•PAE4PK/PD参数与临床疗效关系（1）抗菌药物－按杀菌活性分类第一大类：时间依赖杀菌剂持续后效应-无或轻、中度β-内酰胺类(青霉素类、头孢菌素、氨曲南、碳烯类)，克林和大环(红、克)、四环、链、万古在MIC4-5倍时杀菌率即处于饱和杀菌范围主要依赖于接触时间血药浓度超过MIC时间（TMIC)是与临床疗效相关的主要参数（1）抗菌药物－按杀菌活性分类第二大类：浓度依赖杀菌药物持续后效应氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑投药目标达到最大药物接触，药物浓度越高杀菌率及杀菌范围也越大24小时AUC/MIC、峰浓度/MIC是疗效相关的主要参数•第三大类：与时间有关但t1/2orPAE长•头孢曲松t1/28h，因此在临床设计给药方案时是非常重要的依据（1）抗菌药物－按杀菌活性分类（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑药动学/药效学参数与抗菌效力的关糸参数药物高于MIC时(TMIC)青、头孢、碳青烯、氨曲、大环、克林24hrAUC/MIC氨基糖苷、氟喹酮、阿奇峰值/MIC四环、万古、链阳、氨基糖苷、氟喹酮药效学及药代动力学重要参数——时间依赖型的抗生素•TMIC：血药浓度超过MIC的维持时间•TMIC%：血药浓度超过MIC的时间与给药间隔时间的比值TMIC%=TMIC给药间隔TMIC给药间隔MIC90时间浓度（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑-内酰胺类血药浓度高于MIC时间最主要参数给药间期并不需要都超过MICTMIC30~40%起效TMIC40~50%保证有效细菌清除药效学及药代动力学重要参数-时间依赖型抗生素（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)药效学及药代动力学重要参数——时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢菌素：TMIC%50%（2）抗菌药物合理应用的药效学考虑100806040200020406080100TimeaboveMIC(%)药效学及药代动力学重要参数——时间依赖型的抗生素肺炎链球菌感染动物的模型青霉素头孢菌素有效的细菌清除：青霉素：TMIC%40%头孢：TMIC%50%表：Cefedinir600mgQd及300mgBid对化脓性链球菌的根除率及治愈率的比较成人/青少年Cefedinir600mgQDCefedinir300mgBid化脓性链球菌消除率临床治愈率T＞MIC91%95%75%92%96%85%××××××※※※※※※※※conc02468101214TimeMIC0.016μg/ml•浓度依赖性药物,氨基糖苷类、氟喹诺酮类•主要评价参数：AUC0~24/MIC(AUIC)、Cmax/MIC血浓度时间（t）MICCmaxAUC（effect）AUC0~24•理论上希望Cmax,AUC0~24都大于MIC最好，实际很难做到，特别是吸收快,t1/2短的药物，为了维持血药浓度持续时间，减少给药次数将其制成缓释片时，Cmax•某些药由普通片制成缓释片后为了使Cmax尽快达到最大，AUC保持最大，采用疗贯治疗方法较为理想血浓度ACDBMICCmaxCmax时间(t)•喹诺酮类为典型浓度依赖性抗菌药，浓度越高，病原菌清除越快，细菌产生耐药的可能性越小，最好的评估参数为AUIC与Cmax/MIC，良好的AUIC和较高的Cmax/MIC可以预测临床疗效•Forrest研究发现，64例使用喹诺酮类治疗的肺炎患者中UC0~24/MIC＜125时，疗效和细菌清除率为42%和26%，当AUC0~24/MIC＞125时，两者分别为80％和82%，因此认为，AUC0~24/MIC为125时为抗肺炎链球菌的最低有效值表氟喹诺酮类药物抗肺炎链球菌的AUC/MIC及Cmax/MIC比较表•AUC=药时曲红下面积，Cmax=血浆药物浓度峰值，MIC=最小抑菌浓度药物剂量(mg)Cmax(mg/L)AUC(mgh/L)MIC90AUICCmax/MIC90莫西4004.5480.2519218加替4003.432.40.5646.8左氧5005.747.51.047.55.7图三种喹诺酮药物AUIC比较1926447.5200150100500莫西沙星加替沙星左氧5.PK/PD对给药方案的指导意义(1)氨基糖苷类日剂量单次给药•①提高抗菌活性•氨基糖苷类属浓度依赖型抗生素其Cmax/MIC与临床疗效呈正相关•在日剂量不变情况下，单次给药可获得比多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC值增大，明显提高抗菌活性和临床疗效•但注意Cmax不得超过最低毒性剂量MooreRD.etal.JInfectiousDiseases.1987,155(1)93-98•②降低耐药性发生体外试验可见细菌与氨基糖苷类首次接触后，在药物消除数小时再接触时出现适应性耐药效应（adaptiveresistsnce）是抗生素后效应期（PAphase）药物持续作用的结果日剂量单次给药既提供相对高的药物浓度避免了首剂效应，此时氨基糖苷类杀菌效应最佳日剂量单次给药可通过减少细菌与药物接触时间．降低产生钝化酶的可能性•③降低肾毒性肾皮质对氨基糖苷的摄取具有饱和性,血浓度高与近曲小管的吸收无线性关系，高血药浓度也只能保持一定坪值因而相同日剂量单次给药Cmax相对较高，但肾皮质对药物摄取并无明显增加一日多次或持续静点时，尽管血药峰浓度较低，但维持时间长，因而有较高比例的药物被肾皮质所摄取，造成蓄积中毒④降低耳毒性•本类药的耳毒性取决于药物在耳蜗和淋巴中的蓄积程度,主要由于血药谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴液蓄积所致；其次是接触时间长•短时较高血药浓度在耳外淋巴不会产生药物蓄积,因此日剂量单次给药可减少内耳的药物降低耳毒性•1FishmanDN,KayeKM.InfectDisClinNirthAm,200014(2):475(2)氟喹诺酮类抗菌药诺酮与氨基糖苷类同属浓度依赖性抗菌药物，且有较长的后效应,评价疗效的主要参数为Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明左氧氟沙星对革兰阴性菌的24小时AUC/MIC比值应在100以上，对肺炎链球菌的24小时AUC/MIC比值应达25~30,Cmax/MIC达8-10较合适.给药间隔可参考Cmax/MIC,AUC/MICT1/2β和PAE，多为每日1-2次(2)β-内酰胺类•β-内酰胺类包括青霉素、头孢菌素、氨曲南等，为时间依赖性抗菌药物•TMIC是评定该类药物疗效的重要参数•要达到最大抗菌作用，应使TMIC为给药间隔40%~50%以上T1/2大于2的β-内酰胺类1~2g，TMIC达12小时如头孢替坦,头孢尼西到24小时如头孢曲松T1/2为1~2β-内酰胺类氨曲南,头孢唑啉,头孢他啶,头孢噻肟，每日2~3次可使大部分给药间隔时间内药物浓度高于MICT1/2为30~60min头孢类和青霉素类需每日多次给药碳青霉素烯：亚胺培南,美洛培南对繁殖期和静止期细菌有强大杀菌活性，又有较长PAE，因此可适当延长给药间隔时间，采取每日1-2次方案临床常见头孢菌素的半衰期0123456789头孢西丁头孢甲肟头孢孟多孢头噻肟头孢呋辛头孢磺啶头孢唑肟头孢唑啉头孢他啶头孢派酮拉他头孢头孢替坦头孢曲松1克静脉注射小时T½Knotheetal.,1984头孢曲松是半衰期最长的头孢菌素：•6~10小时•平均8小时头孢曲松1.0静脉单次给药头孢曲松B头孢噻肟BMIC90TMIC90(h)MIC90TMIC90(h)致病菌(mg/L)总游离(mg/L)总游离大肠杆菌0.0674.444.20.069.28.5肺炎克雷白氏菌0.12567.036.80.1258.27.5奇异变形杆菌0.01687.857.50.0310.29.5金黄色葡萄球菌8C25.01024.23.5流感嗜血杆菌0.169.339.00.18.57.8肺炎链球菌0.169.339.00.46.55.80公斤成7人注射1g药物后，总药物浓度和游离药物浓度超过MIC90的时间(TMIC90)与MIC90AA:MIC90的资料取自Widderman和Atkinson,1991;其中流感嗜血杆菌和肺炎链球菌的MIC90取自Neu等，1986。B：药代动力学资料取自Vozeh等1980。C：这个数值很高，一般说头孢曲松和头孢噻肟对金黄色葡萄球菌的MIC差别不会这么大。Pfal