朱曼：抗菌药物PKPD与给药方案优化2014.8.3

抗菌药物PK/PD与给药方案优化朱曼解放军总医院药品保障中心抗菌药物的分类及作用机理抑制细菌核酸形成氟喹喏酮类（抑制DNA旋转酶）利福霉素类（抑制mRNA）氟胞嘧啶（抑制RNA）丝裂霉素（抑制DNA）灰黄霉素（抑制DNA）作用核糖体30S亚基抑制蛋白质合成氨基糖苷类四环素类作用核糖体50s亚基抑制蛋白质合成大环内酯类氯霉素类林可霉素类干扰细菌细胞壁合成-内酰胺类糖肽类棘白菌素类磷霉素损伤细菌细胞膜两性霉素B、制霉菌素唑类抗真菌药多粘菌素B和E烯丙胺类其它磺胺类和对氨基水杨酸（抑制细菌叶酸代谢）异烟肼类（抑制结核环脂酸合成）药代动力学（pharmacokinetics，PK）指机体对药物的作用（Whatthebodydoestothedrug）即药物体内过程。包括药物的吸收、分布、代谢、排泄，这几个方面结合在一起决定着药物在血清、体液和组织中浓度的时间过程，这一过程与药物的剂量有一定的关系。PK参数生物利用度（F）峰浓度（Cmax）达峰时间（Tpeak）表观分布容积（Vd）半衰期（T1/2)血药浓度-时间曲线下面积(AUC)吸收生物利用度（F）峰浓度（Cmax）达峰时间（Tpeak）分布药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，表观分布容积Vd相对较小。如青霉素类，头孢菌素类等。氟喹诺酮类，大环内酯类，体内分布广泛，Vd较大。代谢肝微粒体细胞色素P450酶系统是促进药物生物转化的主要酶即肝药酶，因遗传多态性和其他影响因素（如年龄、疾病、营养），酶水平或活性的个体差异较大。许多大环内酯类（如红霉素）和氟喹诺酮类（如环丙沙星）对肝药酶有抑制作用，可干扰其他药物（如茶碱等）代谢而产生中毒症状。排泄主要PK参数为药物消除半衰期（T1/2）大部分抗菌药物经肾排泄，青霉素类和头孢菌素类大多品种、氨基苷类、氟喹诺酮类、磺胺类等主要经肾排泄；肾功能减退时，T1/2延长，应适当调整剂量。大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮等主要经肝胆系统。药效学(pharmacodynamics，PD)药物对机体的作用(Whatthedrugdoestothebody)，着重于研究剂量与药理效应作用关系，即药物对机体的生理、生化及病理生理等功能影响。也就是药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性的关系。PD参数•最低抑菌浓度（MIC)•最小杀菌浓度(MBC)：是能使活细菌数量减少到起始数量的0.1%的药物最低浓度。该指标亦作为描述药物抗菌活性的主要定量指标。•抗生素后效应（PAE)：指细菌与抗生素短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍然受到持续抑制的效应。PD参数•对于G+球菌，所有抗生素都有PAE，对于G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药都有较长的PAE，这些抗生素包括氨基甙类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素类、利福平等。•短PAE或无PAE：见于β-内酰胺类对G-菌。抗菌药传统给药方案拟定的依据•给药量：以药效学（PD）参数MIC为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC90值的2-10倍）。•给药间隔时间：以药动学（PK）的半衰期（t1/2）拟定。•缺点：把药动学与药效学分割地看待，而对于抗菌药物而言，研究抗菌药抗菌活性变化的时间过程最为重要。PK和PD的关系血药浓度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICPAEAUCPK/PD参数抗菌药物分类PK/PD参数相关药物浓度依赖性AUC0-24/MIC或Cmax/MIC氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B时间依赖性短PAETMICβ-内酰胺类、大环内酯类、克林霉素、碳青霉烯类长PAEAUC0-24/MIC阿奇霉素、四环素、万古霉素氟康唑、替加环素020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)PenicillinsCephalosporinsRelationshipbetweenTimeaboveMICandefficacyinanimalinfectionmodelsinfectedwithS.pneumoniaeCraig.DiagnMicrobiolInfectDis1996;25:213–217TMIC的临界值实现抑菌或杀菌效应的临界值TMIC40%020406080100020406080100TimeaboveMIC(%)Pharmacodynamicsofbeta-lactam:therelationshipbetweenthetimeaboveMICagainstS.pneumoniaandH.influenzaandbacteriologiccurveTMIC的临界值CraigWA.ClinInfectDis,1998,26:1-12不同抗生素临界值不同抑菌效应杀菌效应头孢菌素35－40%60－70%青霉素类30%50%碳青霉烯类20-30%40-50%不同的-内酰胺类，最优化的药物暴露时间不同。浓度依赖性抗生素的药效学参数时间（h）药物浓度MIC0Peak:MIC——氨基糖苷AUC:MIC(AUIC)——氟喹诺酮CraigWA:ClinInfectDis26:1-12,1998.AmbrosePG,OwensRC,GraselaD:MedClinNorthAmerica.In-press.0204060801000246810优化给药方案之一：增加给药间隔增加每日给药次数是使T＞MIC(%)最大化的更高效率的方法。PK/PD-----MEPM0.5giv30min---3h0.102468时间(h)浓度100.010.01.0MICg/mL30分钟点滴3小时点滴％TMIC增加30％Dandekar,P.K.Pharmacotherapy,2003;23(8):988-91.优化给药方案之二：延长点滴时间或持续给药头孢他定1gq12hivMIC=8mg/L，TMIC仅37%实现TMIC40%A.增加剂量1gq8hivTMIC61%B.持续静脉给药2giv24h持续泵入TMIC100%给药方法TMIC(%)MIC4mg/LMIC8mg/L1gq12h52371gq8h82612gCI/24h1001003gCI/24h100100头孢他定分次与持续给药对TMIC的影响(12例健康志愿者试验)持续静脉给药:提高TMIC，同时降低抗生素用量NicolauDP.AntimicrobAgentsChemother,1996,40-61-64氨基糖苷类抗生素和喹诺酮类药物的PK/PD异同相同点：浓度依赖性抗生素，长PAE。PK/PD评价参数为Cmax/MIC和AUC0-24/MIC。氨基糖苷：Cmax/MIC对常见细菌期望值应在8~10以上。喹诺酮类：AUC0-24/MIC对于G+菌：30，对于G-菌:100~125Cmax/MIC一般要求大于8。差异点：氨基糖苷：耳、肾细胞对氨基糖苷类的摄取具有饱和性，增加药物浓度不会再增加摄取量，一日多次或持续静脉滴注时，尽管Cmax相对较低，但维持时间长，有较高比例的药物被肾皮质所摄取，易造成蓄积中毒。用药建议：日剂量不变的情况下，单次给药。喹诺酮类：毒性作用呈浓度依赖性。日剂量单次应用有一定争议。FDA通过了左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星单次给药。用药建议：给药间隔时间可参考t1/2、PAE、Cmax/MIC、AUC0-24/MIC，多数为日剂量1～2次给药。目前的抗菌药物治疗策略使抗菌药物浓度高于MIC，用抗菌药物来对付在数量上占绝对优势的药物敏感菌。少量的耐药突变体则由病人的免疫系统来清除。MSW理论与给药方案优化SelectivePressureSelectivePressureMICTimeConcentrationSelectivePressureSelectivePressureMICTimeConcentrationSelectivePressureSelectivePressureMICTimeConcentration细菌耐药的传统解释目前治疗策略存在的问题对于免疫抑制的患者，细菌只要发生一步耐药突变，就可能成为优势生长菌群而富集扩增，从而导致耐药。单次自发突变频率：10-7(10-6～10-8)人体感染部位细菌数量：可达到1010cfu结果：许多耐药突变体出现。防止细菌耐药的新策略野生型一步耐药突变体两步耐药突变体突变频率~10-7突变频率~10-7突变频率~10-14（感染病灶中很少超过1010CFU的细菌数量抗菌药物防耐药变异浓度（MutantPreventionConcentration，MPC）当抗菌药物浓度高于耐药突变体的MIC时，细菌需要两次突变才能生长双次突变的可能性是很小的：(10-6~10-8)2=10-12~10-16含抗菌药物的琼脂平板接种1010细菌无菌落生长菌落生长高于野生型菌株MIC的抗菌药物浓度高于最耐药、第一步突变体MIC的抗菌药物浓度孵育防耐药变异浓度（MPC）MPC是指抑制细菌耐药突变体被选择性富集扩增所需的最低抗菌药物浓度。通常用琼脂稀释法，以能够抑制109CFU（一般为1010CFU）接种细菌的抗菌药物浓度来衡量。或指：在一个菌群中，对最耐药的第一步耐药突变体的MIC。用于评价抗菌药物抗菌效力、反映药物抑制耐药突变体生长的能力。2005年国际抗感染药物药理学会ISAP