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常用抗真菌药物特点主要内容作用机制与安全性作用机制与抗真菌活性化学结构与抗真菌活性组织浓度与抗真菌作用赋形剂与安全性“作用于细胞壁”的棘白菌素类比“作用于细胞膜”的唑类和多烯类更安全吗？常见致病真菌曲霉菌属念珠菌属镰刀菌属足放线菌属隐球菌属毛霉菌属真菌细胞结构特点真菌细胞细胞膜与细胞壁甘露聚糖蛋白β-(1,6)-葡聚糖β-(1,3)-葡聚糖几丁质（壳多糖）细胞膜磷脂双分子层麦角固醇β-(1,3)-葡聚糖合成酶麦角固醇合成途径角鲨烯14-α-固醇去甲基酶羊毛固醇麦角固醇DNA/RNA合成抗真菌药物分类作用位点类别药物作用机制真菌细胞膜多烯类两性霉素B制霉菌素多马霉素•结合真菌细胞膜麦角固醇，导致细胞膜去极化，对蛋白质和一、二价阳离子通透性增加，导致真菌细胞死亡•直接导致真菌细胞氧化损伤唑类咪唑类：酮康唑克霉唑益康唑咪康唑奥昔康唑硫康唑噻康唑三唑类（一代）：氟康唑伊曲康唑•抑制CYP3A依赖性酶14α-固醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制三唑类（二代）：伏立康唑泊沙康唑烯丙胺类阿莫罗芬布替萘芬萘替芬特比萘芬•唑类药物也可抑制哺乳动物细胞CYP450系统依赖性染色体合成和药物代谢，因此常与其他药物发生临床相关的药物间相互作用真菌细胞壁棘白菌素类卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净•通过抑制1,3-β葡聚糖合成酶，抑制真菌细胞壁合成。抑制该酶可导致真菌细胞壁葡聚糖聚合物缺乏，从而不能对抗渗透压力DNA/RNA合成抗代谢药5-氟胞嘧啶（5-FC）•可通过胞嘧啶透酶转运进入真菌细胞，在胞浆中经胞嘧啶脱氨酶转化生成5-氟尿嘧啶（5-FU），5-FU可抑制真菌RNA和DNA合成其他其他类灰黄霉素•通过阻断有丝分裂纺锤体形成，抑制真菌细胞有丝分裂常用抗深部真菌感染药物安全性种类抗真菌药物作用位点观点多烯类两性霉素B细胞膜人也有细胞膜，因此安全性不佳三唑类伏立康唑、氟康唑、伊曲康唑细胞膜人也有细胞膜，因此安全性不佳棘白菌素类卡泊芬净、米卡芬净细胞壁人没有细胞璧，因此安全性良好上述观点是否正确？多烯类药物作用机制（两性霉素B）两性霉素B的作用位点：细胞膜上的固醇它直接结合并破坏麦角固醇，导致细胞膜穿孔破裂，由于两性霉素B对麦角固醇和人体细胞膜胆固醇的区分能力较差，导致也会部分和胆固醇结合，而两性霉素B在肾脏浓度最高，因此导致肾毒性显著。麦角固醇细胞膜两性霉素B与麦角固醇结合作用于细胞膜细胞膜穿孔细胞内阳离子漏出药物作用后药物作用前唑类药物作用机制（氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑）唑类的真正作用位点不在细胞膜，而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶人体内不含14-α-固醇去甲基酶，唑类从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。细胞膜唑类药物麦角固醇麦角固醇合成途径角鲨烯毒性固醇抑制麦角固醇合成14-α-固醇去甲基酶羊毛固醇麦角固醇唑类药物抑制CYP3A依赖性酶14α-固醇去甲基化酶作用，从而抑制真菌细胞膜麦角固醇的生物合成，使得麦角固醇缺乏，而毒性中间产物14α-甲基固醇蓄积，导致细胞膜通透性增强和生长抑制唑类药物药物作用后药物作用前棘白菌素类药物作用机制（卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净）卡泊芬净等棘白菌素的真正作用位点不在细胞璧，而是细胞膜上镶嵌的ß(1,3)葡聚糖合成酶人体内不含ß(1,3)葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。甘露聚糖蛋白β-(1,6)-葡聚糖β-(1,3)-葡聚糖几丁质（壳多糖）细胞膜磷脂双分子层β-(1,3)-葡聚糖合成酶棘白菌素类药物抑制β-(1,3)-葡聚糖合成酶细胞壁β-(1,3)-葡聚糖耗损药物作用后药物作用前常用抗真菌药物作用位点与安全性总结抗真菌药物作用位点结论两性霉素B细胞膜：麦角固醇人体细胞膜上有胆固醇，两性霉素B对真菌固醇和胆固醇的鉴别力较差，抗真菌机制存在一定安全性问题伏立康唑氟康唑伊曲康唑细胞内：细胞膜重要成分麦角固醇合成路径上的14-α-固醇去甲基酶人体无14-α-固醇去甲基酶，抗真菌机制本身无安全性问题卡泊芬净米卡芬净细胞膜：ß(1,3)葡聚糖合成酶（合成细胞壁重要成分ß(1,3)葡聚糖）人体无ß(1,3)葡聚糖合成酶，抗真菌机制本身无安全性问题主要内容作用机制与安全性作用机制与抗真菌活性化学结构与抗真菌活性组织浓度与抗真菌作用赋形剂与安全性为什么棘白菌素类对曲霉菌的抗菌活性相对较弱？卡泊芬净对曲霉菌的作用机制•卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分β-1,3-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用•在曲霉菌中，β-1,3-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1•Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力•卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷11.Bowmanetal.AntimicrobAgentsChemother.2002;46(9):3001–30122.Abstr.40thIntersci.Conf.Antimicrob.AgentsChemother.,abstr.1683,2000Ruta等学者1研究显示（具体见后页图），•与两性霉素B不同，卡泊芬净不能从兔肺组织中清除曲霉菌丝，不能减轻真菌负荷。但菌丝破碎后可减轻对血管的侵袭•此外，卡泊芬净对菌丝的破坏速度明显低于两性霉素B，因此给曲霉菌丝侵犯血管留下了更多的时间，结果显示治疗期间卡泊芬净组肺损伤平均分显著高于两性霉素B组•卡泊芬净对曲霉菌的作用机制带来的结果是：如果宿主免疫细胞无法介入，一旦停药，破碎的菌丝在适宜的环境下仍可恢复正常形态并重新生长1.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.12–23卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。1.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Jan.2002,p.12–23卡泊芬净治疗增加残留真菌负荷和血清GM指数：动物试验•在侵袭性肺曲霉病动物模型（兔）中，使用卡泊芬净治疗反而增加真菌负荷和血清GM指数*对照组卡泊芬净1mg/kg/d卡泊芬净3mg/kg/d卡泊芬净6mg/kg/d两性霉素B1mg/kg/d曲霉菌接种后时间（天）血清GM指数PetraitieneR,etal.AntimicrobAgentsChemother.Jan2002;46(1):12-23.*兔肺曲霉病模型通过气管接种曲霉菌建立，血清GM值以光密度比＞1.5作为阳性标准321684210.50.250.130.060.03No卡泊芬净(µg/mL)MEC卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低有效浓度（MEC）来表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多高，都无法降低曲霉菌总负荷，药物浓度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲霉菌丝断裂后的片段Kurtzetal.AntimicrobAgentsChemother.1994;38(7):1480–1489.卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法卡泊芬净对曲霉菌的作用-E-test法图3伏立康唑伊曲康唑卡泊芬净E-test法同样可观察到与卡泊芬净作用机制相符的现象主要内容作用机制与安全性作用机制与抗真菌活性化学结构与抗真菌活性组织浓度与抗真菌作用赋形剂与安全性为什么伏立康唑的体外抗真菌活性优于伊曲康唑？常用抗深部真菌药物化学结构AmphotericinB两性霉素B(分子量:924.1)多烯类三唑类Fluconazole氟康唑(分子量:306.3)Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)棘白菌素类Caspofungin卡泊芬净(分子量:1213.4)Micafungin米卡芬净(分子量:1292.3)Flucytosine氟胞嘧啶(分子量:129.1)嘧啶类Posaconazole泊沙康唑(分子量:700.8)Anidulafungin阿尼芬净(分子量:1140.2)伏立康唑、伊曲康唑的化学结构Voriconazole伏立康唑(分子量:349.3)Itraconazole伊曲康唑(分子量:705.6)1、三唑环：抗真菌作用关键部位2、卤代苯基：氟(F)取代苯基的抗菌活性高于氯(Cl)取代苯基3、亲脂集团：使伊曲康唑具有高度脂溶性，无抗真菌作用王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志2007年第5卷第1期伏立康唑独特的化学结构*三唑类药物抗真菌作用位点是14-α-固醇去甲基酶，伏立康唑：1.加入甲基(CH3)：对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强2.嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍3.嘧啶环上加入一个氟(F)原子：提高在人体内的抗真菌活性伏立康唑123王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志2007年第5卷第1期第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)—体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌）微生物抗真菌药物氟康唑伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B白色念珠菌+++++++++++++++光滑念珠菌±±++++++热带念珠菌+++++++++++++++近平滑念珠菌+++++++++++(MIC高)+++克柔念珠菌-++++++++季也蒙念珠菌+++++++++++(MIC高)++葡萄牙念珠菌++++++++新型隐球菌+++++++-+++-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）•伏立康唑对光滑、克柔、葡萄牙念珠菌以及新型隐球菌的体外抗菌活性优于伊曲康唑，对近平滑、季也蒙念珠菌的体外活性优于棘白菌素类•而棘白菌素类对光滑念珠菌体外活性最强TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40thEdition)第40版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南)—体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）-无活性；±可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效）++有活性，二线用药(临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）微生物抗真菌药物伊曲康唑伏立康唑棘白菌素类两性霉素B烟曲霉+++++++++黄曲霉+++++++++(MIC高)土曲霉+++++++-镰刀菌属±++-++(脂质剂型)足放线病菌：尖端赛多孢子菌-+++±±足放线病菌：多育赛多孢子菌-±-±在上述药物中，伏立康唑对曲霉菌、镰刀菌属和足放线菌属拥有最强的体外抗菌活性TheSanfordGuidetoAntimicrobialTherapy2010(40thEdition)主要内容作用机制与安全性作用机制与抗真菌活性化学结构与抗真菌活性组织浓度与抗真菌作用赋形剂与安全性几种常见抗真菌药物的组织浓度分别是多少？常见抗真菌药物组织浓度比较伏立康唑伊曲康唑卡泊芬净米卡芬净肺浓度/血浆浓度112～31(动物)无数据脑组织浓度/血浆浓度2～3无数据0.06(动物)无数据脑脊液浓度/血浆浓度0.5极少极少极少1.威凡说明书，大扶康说明书，斯皮仁诺说明书，科赛斯说明书，米开民说明书2.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Nov.1997,p.2339–2344.3.汪复，张婴元。实用抗感染治疗学（第一版）研究显示，伏立康唑在肺泡上皮衬液中的浓度可达血浓度的11倍，肺泡上皮衬液可以代表肺组织浓度吗？常见抗真菌药物肺组织浓度比较•我