华法林

基因检测指导华法林个体化用药BaiO刘威关注基因改善健康目录华法林简介1华法林药效相关基因2华法林个体化用药剂量计算3•CYP2C9和华法林药动学•VKORC1和华法林药效学2华法林的临床应用：预防和治疗深静脉血栓心脏瓣膜病非瓣膜性房颤心腔内血栓形成外科围手术期的处理使用已超过50年！3华法林的前世今生三叶草剧毒之谜双香豆素的发现与合成鼠药领域的鳌头-华法林抗凝药的华丽转身华法林服药后起效和停药后失效都很慢个体化差异大治疗窗窄，有效治疗浓度2.2±0.4μg/mL需要频繁调整药物剂量凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）摸索剂量需要数周（月），而不良事件高发期在30-60天。有出血风险（1-3%/每年），尤其是老年人患者依从性不好易于多种食物和药物发生相互作用治疗效果出血风险华法林-经典的口服抗凝药物与华法林代谢相关的基因S-华法林异构体是R-华法林异构体的抗凝血效率的5倍。S-华法林主要由CYP2C9代谢，其代谢产物仅有微弱的抗凝作用。CYP2C9基因变异，导致华法林从体内清除变慢。华法林主要是抑制维生素K环氧化物还原酶复合体（VKORC），阻碍凝血因子的激活而发挥抗凝作用。VKORC1变异，导致对华法林的作用更敏感。华法林代谢途径有效的凝血因子无效的凝血因子FDA2007年修订华法林说明书在说明书警示部分标明CYP2C9和VKORC1遗传差异影响华法林的抗凝作用。并建议在使用华法林治疗前进行CYP2C9和VKORC1基因检测。PatientscarryingatleastonecopyoftheCYP2C9*2allelerequiredameandailywarfarindosethatwas17%lessthanthemeandailydoseforpatientshomozygousfortheCYP2C9*1allele.ForpatientscarryingatleastonecopyoftheCYP2C9*3allele,themeandailywarfarindosewas37%lessthanthemeandailydoseorpatientshomozygousfortheCYP2C9*1allele.201Caucasianpatients,about30%ofthevarianceinwarfarindosecouldbeattributedtovariationsintheVKORC1genealone相对野生型而言，携带至少一个CYP2C19*2等位基因，华法林的日剂量需要减少17%；相对野生型而言，携带至少一个CYP2C19*3等位基因，华法林的日剂量需要减少37%；在高加索人群中，VKORC1基因可以解释30%的华法林剂量差异华法林英文说明书HumanMolecularGenetics,2005,Vol.14,No.131745–1751含G等位基因的启动子，其活性增加44%85.8%NEnglJMed2009;360:753-64P＜0.001目标INR人群比例/%49.433.324.87.248.3%2.4倍Genotype-guidedDrugPrescribing:ASystematicReviewandMeta-analysisofRandomizedControlTrialsBrJClinPharmacol，2014,152(1):79-91华法林基因指导治疗降低严重缺血事件与严重出血事件43%中国人群FDA2010年修订华法林说明书加入根据CYP2C9和VKORC1基因型选择的起始剂量表：able5RangeofExpectedTherapeuticWafrinDosesBasedonCYP2C9andVKORC1GenotypesVKORC1CYP2C19*1/*1*1/*2*1/*3*2/*2*2/*3*3/*3GG5to7mg5to7mg3to4mg3to4mg3to4mg0.5to2mgAG5to7mg3to4mg3to4mg3to4mg0.5to2mg0.5to2mgAA3to4mg3to4mg0.5to2mg0.5to2mg0.5to2mg0.5to2mgRangesarederivedfrommultiplepublishedclinicalstudies.Otherclinicalfactors(e.g.;age;race:bodyweight,sex,concomitantmedications;andcomorbidities)aregenerallyaccountedforalongwithgenotypeintherangesexpressedintheTable.VKORCl-1639GAEA(rs9923231)variantisusedinthistable.Otherco-inheritedVKORClvariantsmayalsobeimportantdeterminantsofWarfarindose.PatientswithCYP2C9*1/*3,*2/^*2,*2/*3and*3/*3mayrequiremoreprolongedtime(2to4weeks)toachievemaximumINReffectforagivendosageregimen取值方法UKPMCFundersGroup,NEnglJMed.2009,360(8):753–764.基因型对华法林剂量的影响很大华法林剂量估算网站根据基因检测结果和已有的华法林用药指导方法，可以指导医生正确给出华法林用药剂量举例：使用IWPC公式模拟计算看似情况相同的两个患者，由于遗传差异，实际上对华法林的最适剂量差异非常大。携带CYP2C9*1/*1和VKORC1-1639GG的患者比携带CYP2C9*1/*3和VKORC1-1639AA的患者所需的华法林剂量多2.5倍左右。15病例1：董某某，女性，52岁，158cm，65Kg，入住心内病房，倍诊断为风湿性心脏病，行二尖瓣置换术，未服用他汀类药物，肝肾功能正常，无吸烟史，未使用胺碘酮，唑类药物，磺胺类药物，INR1.66，经检测为AG，*1/*1。出院医嘱：华法林5mg1次/日病例2：程某某，男性，78岁，160cm，60Kg，入住心内病房，临床诊断为房颤、缺血性心肌病，服用瑞舒伐他汀，肝肾功能正常，有吸烟史，未使用胺碘酮，唑类药物，磺胺类药物，INR1.21，经检测为GG，*1/*1。出院医嘱：华法林2.5mg晨服3.25片（为8.125mg），长期口服提高华法林使用的安全有效性：1.初始剂量更加准确2.可以使剂量调整周期缩短，风险窗口期缩短关注基因改善健康BaiOCYP2C19&VKORC1基因检测的临床价值：184.用药指导的分子生物学检验•化学药物用药指导的基因检测•CYP2C19基因多态性检测•CYP2C9和VKORC1基因多态性检测•MTHFR（C677T）基因检测……产品名称临床用途FDA批准时间申报企业采用技术备注P450（2D6，2C19）基因型检测试剂盒30种药物的剂量确定2005-01Roche基因芯片样本须PCR扩增UGT1A1基因型检测试剂盒“依利替康”的适用人群2005-08ThirdWaveInvader样本须PCR扩增细胞因子F2、F5及MTHFR基因型检测试剂盒指导个体化抗凝治疗2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大，样本不需PCRCYP2C9、VKORC1基因型检测试剂盒指导长效抗凝药物华发林的使用剂量。2007-09Nanosphere基因芯片采用信号放大，样本不需PCR2008-01Autogenomics基因芯片样本须PCR扩增2008-04PARAGONDX基因芯片样本须PCR扩增2008-07OSMETECH电传感器样本须PCR扩增美国FDA批准的部分个体化用药基因型检测产品一览表小结1.华法林作为经典的口服抗凝药物，存在个体差异性：基因多态性，体表面积，肝肾功能，合并用药等。2.华法林说明书建议在使用华法林治疗前进行CYP2C9和VKORC1基因检测。3.基因检测可以提示基因类型，指导临床医生确定华法林给药剂量，大幅降低华法林个体差异造成的不良反应，减少达到稳定INR值时调试华法林剂量的时间。增强抗凝作用附件1：食物对华法林抗凝效果的影响减弱抗凝作用作用机制存在相互作用的药物减少华法林的清除普罗帕酮、咪康唑与华法林竞争血浆蛋白结合部位阿司匹林、吉非贝齐抑制血小板聚集头孢孟多、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢替坦、拉氧头孢、阿司匹林抑制肝脏CYP酶系活性胺碘酮、对乙酰氨基酚、阿司匹林、大环内酯类、西咪替丁、奥美拉唑、辛伐他汀药效叠加钙离子拮抗剂、氯吡格雷、肝素、低分子肝素其他头孢唑林、阿卡波糖、环丙沙星、非洛贝特、喹诺酮类、部分糖皮质激素等附件2：药物相互作用的影响——增强华法林抗凝作用作用机制存在相互作用的药物肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、长期饮酒减少华法林吸收硫糖铝含维生素K的衍生物辅酶Q10其他螺内酯、维生素K、口服避孕药、雌激素等附件3：药物相互作用的影响——减弱华法林抗凝作用