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1第一章绪论一、药剂学的概念与任务药剂学：是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学.药物：能够用于诊断、缓解、治愈或预防疾病的化学物质.药品：药品是用于诊断、缓解、治愈或预防疾病的药物产品.药物剂型：为适应临床应用而制备的不同给药形式；是药剂学的核心药物制剂：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种.制剂学：研究制剂制备工艺及其基本理论的科学.二、药剂学任务与主要研究内容1、药剂学基本理论：药物溶液的形成理论、表面活性剂、药物微粒分散系的基础理论、药物制剂的稳定性、粉体学基础、流变学基础、药物制剂的设计2、新剂型3、制剂新技术4、辅料：制剂必不可少的组成，没有辅料就没有制剂5、研发中药制剂6、生物技术药物特点：药理活性强，剂量小，药物本身毒副作用小；分子量大、稳定性差、吸收性差、半衰期短；提取、纯化工艺复杂，极易染菌、腐败，而失活，并产生热原或致敏物质，生产过程要求低温、无菌操作。7、新机械和新设备三、药物剂型与药物传递系统1、药物剂型的重要性：是药物的传递体，是临床使用的最终形式。不同的剂型产生不同治疗作用、作用速度、毒副作用，剂型可产生靶向作用2、药物剂型的分类（1）按给药途径：①经胃肠道给药剂型②经非胃肠道给药剂型（2）按分散系统：溶液型、胶体溶液型、乳剂型、混悬型、气体分散型、微粒分散型、固体分散型（3）按形态分类：液体制剂、气体制剂、固体制剂、半固体制剂（4）按制法分类：浸出制剂、无菌制剂23、药物传递系统（DDS）是能够改变药物动力学特征或/且能够起到储库作用的药物载体.DDS设计理念：把药物在必要的时间、以必要的量、输送到必要的部位，以达到最大疗效和最小毒副作用.四、辅料在药物制剂中的应用1、辅料的作用：①有利于制剂形态的形成；②使制备过程顺利进行；③提高药物的稳定性；④调节有效成分作用或改善生理要求药物辅料将继续向安全性、功能性、适应性、高效性等方向发展，并在实践中不断得到广泛应用。五、药典与药品标准简介1、药典：是一个国家记载药品标准、规格的法典，一般由国家药典委员会组织编纂、出版，并由政府颁布、执行，具有法律约束力。作为药品生产、检验、供应和使用的依据性质：是国家监督管理药品质量的法定技术标准特点：收载品种疗效确切、生产工艺成熟、产品质量稳定可控2、药品标准：是国家对药品的质量、规格和检验方法所作的技术规定，是保证药品质量，进行药品生产、经营、使用、管理及监督检验的法定依据。3、处方药与非处方药处方：指医疗和生产部门用于药剂调制的一种重要书面文件；法定处方：主要是指国家药品标准收载的处方医师处方：医师对个别病人用药的书面文件处方药：凭执业医师或执业助理医师处方才可调配、购买，并在医生指导下使用的药品。非处方药：是由专家遴选的、不需凭执业医师或执业助理医师处方，患者可以自行判断、购买和使用的药品OTC六、GMP、GLP与GCP1、GMP药品生产质量管理规范GMP检查对象：人、生产环境、药品制剂生产的全过程三大要素：①人为产生的错误减小到最低；②防止对医药品的污染和低质量医药品的产生；③保证产品高质量的系统设计2、GLP药品非临床研究质量管理规范3GLP检查对象：相应的实验设施、适当的动物饲养设施、人是在规定试验条件下，进行药效、毒性动物试验的准则3、GCP药品临床试验管理规范指在人体进行的药品系统性研究，以证实或揭示试验用药品的作用及不良反应等。制定GCP目的：保证临床试验过程规范，结果科学可靠，保证受试者的权益并保障其安全。GCP检查对象：人七、药剂学的沿革与发展第二章药物溶液的形成理论一、药用溶液的种类和性质1、药用溶剂的种类：（1）水溶剂：水是最常用的极性溶剂。水溶性药物多制备成水溶液。（2）非水溶剂：药物在水中难溶或不稳定，选择适当的非水溶剂。药用溶剂选择标准：价廉易得、性质稳定、无生理活性、无毒无刺激性2、药用溶剂的性质（1）介电常数（ε）：溶剂的介电常数表示将相反电荷在溶液中分开的能力。介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的溶剂极性小。（2）溶解度：指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定量溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液\100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示。特性溶解度：是指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度。二、药物的溶解度与溶出速度1、溶解度测定方法（1）平衡溶解度测量方法：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，转折点即为该药物的平衡溶解度.4（2）特性溶解度：测定数份不同程度过饱和溶液，将配制好的溶液恒温持续振荡使溶解达到平衡，经离心或过滤后，取出上清液并做适当稀释，测定药物在饱和溶液中的浓度。2、溶解度的影响因素：（1）药物的分子结构“相似相溶”：药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力溶解度小；反之溶解度大。氢键：在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大。如果药物分子形成分子内氢键，则溶解度减小，而在非极性溶剂中的溶解度增大。（2）溶剂化作用与水合作用：药物离子的水合作用与离子性质有关,阳离子和水之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水，从而影响药物的溶解度。离子的水合数目随离子半径增大而降低。（3）晶型：①多晶型：同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列即晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型。②无定型：无结晶结构的药物。③假多晶型：药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使晶型改变，形成药物的溶剂化物；④稳定型：结晶熵值最小、熔点高、溶解速度慢、溶解度小；⑤亚稳定型：比稳定型熔点低，具有较高的溶解度和溶解速度。（4）粒子大小：粒子大小在r=0.1nm~100nm时溶解度与粒子大小有关，R减小则S增加。（5）温度：药物溶解过程中，溶解度与温度关系·当ΔHs0时溶解度随温度升高而升高；·当ΔHs0时溶解度随温度升高而降低。·（6）pH①弱酸性药物：若已知pKa和S0，由下式即可计算在任何pH下的表观溶解度，亦可以求得弱酸沉淀析出的pH，以pHm表示。②弱碱性药物：（7）同离子效应一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。（8）混合溶剂：为提高不溶或难溶于水的药物的溶解度，常常使用两种或多种混合溶剂。在混合溶剂中各溶剂达到一定比例时，可使药物溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶，这种)11(ln2112TTRHSSS-∆=00lg)(SSSpKpHam−+=5混合溶剂称潜溶剂常与水组成潜溶剂的有：乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、山梨醇等。一个好的潜溶剂其介电常数一般为25~80。潜溶剂提高药物溶解度原因：①两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解；②潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。（9）添加物的影响①加入助溶剂：难溶性药物与加入的助溶剂在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。助溶剂可溶于水，多为低分子化合物（不是表面活性剂），可与药物形成的络合物。常用的助溶剂可分为两大类：一类是某些有机酸及其钠盐，如：苯甲酸钠、水杨酸钠、对氨基苯甲酸钠等；另一类为酰胺类化合物，如乌拉坦、尿素、烟酰胺、乙酰胺等。·②加入增溶剂：某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂,被增溶的物质称为增溶质。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂为聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。影响增溶的因素：a.增溶剂的种类：强极性或非极性药物，同系物的碳链越长，HLB值越大，增溶量越大；极性低的药物反之；b.药物的性质：同系物分子量越大，增溶越小；c.加入顺序：先将药物与增溶剂混合再加水；d.增溶剂用量：通过实验确定3、增加难溶性药物溶解度的方法（1）制成可溶性盐；（2）引入亲水基团；（3）使用无定型药物（4）减小粒径：微分化技术、固体分散技术；（5）加入潜溶剂、助溶剂、增溶剂（6）其他制剂新技术：例如包合技术等4、药物的溶出速度：单位时间药物溶解进入溶液主体的量。固体在液体中的溶出速度主要受扩散控制，可用Noyes-Whitney方程表示：dC/dt=KS(CS-C)dC/dt－溶出速度；K－溶解速度常数；S－固体的表面积；Cs－溶质在溶出介质中的溶解度（饱和）；C－t时间溶液中溶质的浓度。K=D/VhD－溶质在溶解介质中的扩散系数；V－溶解介质的体积；h－扩散层的厚度。当CsC（即C10%Cs）时，可认为符合漏槽条件。6漏槽条件：药物溶解后立即被移出或溶解介质的量很大，溶液主体中药物浓度很低。体内的吸收也被认为是在漏槽条件下进行。dC/dt=KSCS5、影响溶出速度的因素（1）固体的粒径和表面积：粒径越小，表面积越大；空隙率越高，表面积越大；加入润湿剂以改善分散度。（2）温度：温度升高，药物溶解度CS增大、扩散增强、粘度降低，溶出速度加快。（3）溶出介质的性质：水（加少量表面活性剂）（4）溶出介质的体积：体积小时，随着药物的不断溶解，溶出速度不断变慢。测定时应有足够大体积的溶出介质，符合漏槽条件（5）扩散系数：在边界层的扩散系数越大，溶出速度越快。在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶解介质的粘度和药物分子大小的影响。（6）扩散层厚度：扩散层厚度越大，溶出速度越慢。搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。三、药物溶液的性质与测定方法1、药物溶液的渗透压药物溶液中溶剂分子可自由通过半透膜，药物分子不能通过，溶剂进入膜内溶液中达到渗透平衡，此时两侧产生压力差，此压力差即为溶液的渗透压。渗透压的单位以Osm表示，即渗透压摩尔浓度。2、药物溶液的pH与pKa（1）生物体系pH：血液中血浆pH=7.4；纯胃液pH=0.9；泪液pH=7.4泪液的缓冲容量很大，用蒸馏水稀释15倍时，pH值仍不改变。（2）药物溶液pH：注射液pH应在4~9范围内，过酸或过碱在肌注时将引起疼痛和组织坏死；滴眼液pH应为6~8，偏小或偏大均对眼睛有刺激。同时要考虑药物溶液pH对药物稳定性的影响。（3）药物的解离常数：pKa是表示药物酸碱性的重要指标。pKa值越大，碱性越强。测定方法：电导法、电位法、分光光度法、溶解度法等。7第三章表面活性剂一、概述1、表面活性剂：是指那些具有很强表面活性、能使液体的表面张力显著下降的物质。表面张力：使液体表面分子向内收缩至最小面积的这种力。2、表面活性剂的结构特征：同时具有极性的亲水基和非极性的亲油基，且分别位于表面活性剂分子的两端。非极性基团通常是长度在8个碳原子以上的烃链；极性基团可以是解离的离子也可以是不解离的亲水基团。3、表面活性剂的吸附性（1）正吸附：表面活性剂在溶液的表面层聚集的现象（2）固体表面吸附：表面活性剂溶液与固体接触时，表面活性剂分子可能在固体表面发生吸附，使固体表面性质发生改变二、表面活性剂的分类1、离子表面活性剂（1）阴离子表面活性剂：起表面活性作用的部分是阴离子。1）高级脂肪酸盐：(RCOO-)nMn+。具有良好的乳化能力，易被酸及多价盐破坏，电解质使之盐析。应用：具有一定的刺激性，只供外用。①碱金属皂（一价皂）：水包油型乳化剂。②碱土金属皂：油包水型乳化剂。③有机胺皂：水包油型乳膏剂的乳化剂。2）硫酸化物：R·O·SO3-M+。可与水混溶，为无刺激的去污剂和润湿剂；乳化性很强，稳定、耐酸、钙盐，易与一些高分子阳离子药物发生沉淀。如：硫酸化蓖麻油（土耳其红油）、十二烷基硫酸钠（SLS）应用：代替肥皂洗涤皮肤；有一定刺激性，主要用于外用软膏的乳化剂。有时也用于片剂等固体制剂的润湿剂或增溶剂.3）磺酸化物：R·SO3-M+。水溶性,耐酸、钙、镁盐性比硫酸化物差,不易水解。应用：用作胃肠脂肪的乳化剂和单脂肪酸甘油酸的增溶剂；较好的洗涤剂。（2）阳